avkАрхивъ внутренней медициныThe Russian Archives of Internal Medicine2226-67042411-6564“SINAPS” LLC10.20514/2226-6704-2020-10-2-148-154avk-1026Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLEСвязь цирроза печени в исходе неалкогольной жировой болезнью печени с полиморфизмом гена PNPLA3 rs738409Liver Cirrhosis as the Outcome of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Associated with PNPLA3 Gene RS738409 PolymorphismНикитинИ. Г.NikitinI. G.

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

2nd Department of hospital therapy N.I. Pirogov Russian national research medical university

Moscow

ТихомироваА. С.TikhomirovaA. S.

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Анна Сергеевна Тихомирова

Москва

Anna S. Tikhomirova

2nd Department of hospital therapy N.I. Pirogov Russian national research medical university

Moscow

strelka_90@inbox.ruЖинжилоТ. А.ZhinzhiloT. A.ВинницкаяЕ. В.VinnitskayaE. V.СандлерЮ. Г.SandlerY. G.КисляковВ. А.KislyakovV. A.

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета 

2nd Department of hospital therapy

Moscow

ФедоровИ. Г.FedorovI. G.

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

2nd Department of hospital therapy N.I. Pirogov Russian national research medical university

Moscow

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава РоссииРоссияN.I. Pirogov Russian national research medical university; Federal state autonomous institution «National medical research center «Center of medical rehabilitation» ministry of healthcare of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава РоссииРоссияFederal state autonomous institution «National medical research center «Center of medical rehabilitation» ministry of healthcare of the Russian FederationRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города МосквыРоссияMoscow Clinical Scientific and Practical Center named after A.S. Loginov Department of Health of MoscowRussian FederationФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияN.I. Pirogov Russian national research medical universityRussian FederationФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Городская клиническая больница им. В.М. Буянова Департамента здравоохранения города МосквыРоссияN.I. Pirogov Russian national research medical university; State Clinical hospital named after V.M. BuyanovRussian Federation202031032020102148154Copyright © Никитин И.Г., Тихомирова А.С., Жинжило Т.А., Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Кисляков В.А., Федоров И.Г., 20202020Никитин И.Г., Тихомирова А.С., Жинжило Т.А., Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Кисляков В.А., Федоров И.Г.Nikitin I.G., Tikhomirova A.S., Zhinzhilo T.A., Vinnitskaya E.V., Sandler Y.G., Kislyakov V.A., Fedorov I.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medarhive.ru/jour/article/view/1026Актуальность

Актуальность. Неалкогольная жировая болезнь печени является наиболее распространенным заболеванием печени в мире. Несмотря на то, что в целом заболевание имеет благоприятное, бессимптомное течение, в ряде случаев оно может протекать в форме неалкогольного стеатогепатита, а у некоторых пациентов наблюдается развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Все больше появляется зарубежных исследований, доказывающих связь генетических факторов с прогрессированием неалкогольной жировой болезни печени. Однако в Российской Федерации наблюдается скудное количество информации об этой ассоциации.

Цель исследования

Цель исследования: оценить распространенность вариантов гена пататин-подобного фосфолипазного домена 3 у пациентов с циррозом печени в исходе неалкогольной жировой болезни печени на примере российской популяции и влияние мутации на течение заболевания.

Материалы и методы

Материалы и методы. Нами было сформировано три группы пациентов. В группу I было включено 30 пациентов с циррозом печени в исходе неалкогольной жировой болезни печени. В группу II — 46 пациентов с неалкогольной жировой болезни печени на нецирротической стадии. В группу III — 25 здоровых добровольцев. Был проведен ретроспективный анализ данных историй болезни пациентов. Для пациентов групп I и II из медицинской документации были взяты результаты биохимического исследования крови, коагулограммы, ультразвукового исследования органов брюшной полости. Дополнительно проводилась сдвиговая эластометрия печени на ультразвуковой системе Aixplorer MultiWave (SuperSonic Imagine, США). Определение аллелей гена пататин-подобного фосфолипазного домена 3 проводилось с помощью полимеразной цепной реакции, методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Результаты. В ходе исследования нами были получены статистическидостоверные связи между неалкогольной жировой болезни печени и наличием мутации в гене пататин-подобного фосфолипазного домена 3 (ОР-2,171; 95% ДИ: 1,131-4,170; χ2=6,730769; p=0,00948), между циррозом печени и наличием мутации в гене PNPLA3 (ОР-4,011; 95% ДИ: 1,558-10,324; p=0,0003), показана взаимосвязь между частотой встречаемости генотипа GG гена PNPLA3 с увеличением стадии фиброза печени на примере российской популяции.

Заключение

Заключение. Полиморфизм гена пататин-подобного фосфолипазного домена 3 rs738409 является фактором прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени до высоких стадий фиброза и развития цирроза печени. Выявление этого полиморфизма у пациентов с НАЖБП в российской популяции может быть полезно для выявления групп высокого риска прогрессирования заболевания.

Relevance

Relevance: Non-alcoholic fatty liver disease is the most common liver disease worldwide. Although the disease usually has a favorable, asymptomatic course, in some cases it can occur in the form of non-alcoholic steatohepatitis, and some patients may develop cirrhosis of the liver and hepatocellular carcinoma. There are more and more foreign studies proving the relationship of genetic factors with the progression of Non-alcoholic fatty liver disease. However, information about this association in the Russian Federation remains scarce.

Goal of the study

Goal of the study: to assess the prevalence of patatinlike phospholipase domain-containing protein 3 gene variants in patients with Non-alcoholic fatty liver disease-related cirrhosis of the liver in the Russian population sample and the effect of the mutation on the course of the disease.

Materials and methods

Materials and methods: We formed three groups of patients. Group I included 30 patients with Non-alcoholic fatty liver disease-related cirrhosis of the liver. Group II included 46 patients with Non-alcoholic fatty liver disease at the non-cirrhotic stage. Group III included 25 healthy volunteers. A retrospective analysis of patient history data was performed. We analyzed the results of biochemical blood tests, coagulogram, and ultrasound examination of abdominal organs from the medical records of patients in groups I and II. Patients from groups I and II were additionally examined using hepatic shear elastometry using the aixplorer multiwave ultrasound system (SuperSonic Imagine, USA). Alleles of the patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 gene were detected using polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism.

Results

Results. During the study, we obtained statistically reliable links between Non-alcoholic fatty liver disease and the presence of a mutation in the patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 gene (RR-2.171; 95% CI: 1.131-4.170; χ2=6.730769; p=0.00948), between liver cirrhosis and the presence of a mutation in the PNPLA3 gene (RR-4.011; 95% CI: 1.558-10.324; p=0.0003), and the relationship between the frequency of occurrence of the GG genotype of the patatin-like phospholipase domaincontaining protein 3 gene with increasing the stage of liver fibrosis in the Russian population sample.

Conclusion

Conclusion: The patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 gene polymorphism rs738409 is a factor in the progression of Non-alcoholic fatty liver disease to high stages of fibrosis and liver cirrhosis. Detecting of this polymorphism in patients with NAFLD in Russian population may be useful for identifying high-risk groups for disease progression.

неалкогольная жировая болезнь печеницирроз печениPNPLA3неалкогольный стеатогепатитnon-alcoholic fatty liver diseaseliver cirrhosisPNPLA3non-alcoholic steatohepatitisReferencesДрапкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования — наблюдения DIREGL01903). Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014; 4 (24):32–38.Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Epidemiological features of nonalcoholic fatty liver disease in Russia (the results of an open, multicentre prospective study observation DIREGL 01903 trial). The Rossiyskiy Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii 2014; 24 (4):32-8. [in Russian].Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно — поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2015; 6:31–41.Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Maiev IV, et al. The prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients of outpatient practice in the Russian Federation: results of the DIREG 2 trial. Rossiyskiy Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii 2015; 6:31-41. [in Russian].Кролевец Т.С., Ливзан М.А., Ахмедов В.А., Новиков Д.Г. Исследование полиморфизма гена PNPLA3 у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и различной стадией фиброза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 159(11):24–32. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-159-11-24-32Krolevets T.S., Livzan M.A., Akhmedov V.A., Novikov D.G. Investigation of the PNPLA3 gene polymorphism in patients with non-alcoholic fatty liver disease and various stages of fibrosis. Experimental and clinical gastroenterology. 2018; 159(11): 24-32. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-159-11-24-32Streba L.A., Vere C.C., Rogoveanu I. et al. Nonalcoholic fatty liver disease, metabolic risk factors, and hepatocellular carcinoma: an open question. World J Gastroenterol. 2015; 21(14):4103-10. DOI:10.3748/wjg.v21.i14.4103Streba L.A., Vere C.C., Rogoveanu I. et al. Nonalcoholic fatty liver disease, metabolic risk factors, and hepatocellular carcinoma: an open question. World J Gastroenterol. 2015; 21(14):4103-10. DOI:10.3748/wjg.v21.i14.4103Masarone M., Federico A., Abenavoli L. et al. Nonalcoholic fatty liver: epidemiology and natural history. Rev Recent Clin Trials. 2014;9(3):126-33. DOI: 10.2174/1574887109666141216111143Masarone M., Federico A., Abenavoli L. et al. Nonalcoholic fatty liver: epidemiology and natural history. Rev Recent Clin Trials. 2014;9(3):126-33. DOI: 10.2174/1574887109666141216111143Mc Pherson S., Hardy T., Henderson E. et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol. 2015; 62(5):1148-55. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.11.034Mc Pherson S., Hardy T., Henderson E. et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol. 2015; 62(5):1148-55. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.11.034Adams L.A., Sanderson S., Lindor K.D. et al. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol. 2005; 42(1):132–8. DOI: 10.1016/j.jhep.2004.09.012Adams L.A., Sanderson S., Lindor K.D. et al. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol. 2005; 42(1):132–8. DOI: 10.1016/j.jhep.2004.09.012Argo C.K., Northup P.G., Al-Osaimi A.M. et al. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2009; 51(2):371–9. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.03.019Argo C.K., Northup P.G., Al-Osaimi A.M. et al. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2009; 51(2):371–9. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.03.019Luukkonen P.K., Zhou Y., Hyotylainen T. et al. The MBOAT7 variant rs641738 alters hepatic phosphatidylinositols and increases severity of non-alcoholic fatty liver disease in humans. J Hepatol. 2016; 65(6):1263-5. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.07.045Luukkonen P.K., Zhou Y., Hyotylainen T. et al. The MBOAT7 variant rs641738 alters hepatic phosphatidylinositols and increases severity of non-alcoholic fatty liver disease in humans. J Hepatol. 2016; 65(6):1263-5. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.07.045Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature genetics. 2008; 40(12):1461-5. DOI: 10.1038/ng.257Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature genetics. 2008; 40(12):1461-5. DOI: 10.1038/ng.257Valenti L, Al-Serri A, Daly AK et al. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010; 51(4):1209-17. DOI: 10.1002/hep.23622Valenti L, Al-Serri A, Daly AK et al. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010; 51(4):1209-17. DOI: 10.1002/hep.23622Lee S.S., Byoun Y.S., Jeong S.H. et al. Role of the PNPLA3 I148M polymorphism in nonalcoholic fatty liver disease and fibrosis in Korea. Dig Dis Sci. 2014; 59(12):2967–74. DOI: 10.1007/s10620014-3279-zLee S.S., Byoun Y.S., Jeong S.H. et al. Role of the PNPLA3 I148M polymorphism in nonalcoholic fatty liver disease and fibrosis in Korea. Dig Dis Sci. 2014; 59(12):2967–74. DOI: 10.1007/s10620014-3279-zShen J.H., Li Y.L., Li D. et al. The rs738409 (I148M) variant of the PNPLA3 gene and cirrhosis: a meta-analysis. Journal of Lipid Research. 2015;56(1):167-75. DOI: 10.1194/jlr.M048777Shen J.H., Li Y.L., Li D. et al. The rs738409 (I148M) variant of the PNPLA3 gene and cirrhosis: a meta-analysis. Journal of Lipid Research. 2015;56(1):167-75. DOI: 10.1194/jlr.M048777Sookoian S1, Pirola CJ. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2011;53(6):1883-94. DOI: 10.1002/hep.24283Sookoian S1, Pirola CJ. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2011;53(6):1883-94. DOI: 10.1002/hep.24283Pingitore P, Pirazzi C, Mancina R.M. et al. Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function. BiochimBiophysActa. 2014; 1841(4):574–80. DOI: 10.1016/j.bbalip.2013.12.006Pingitore P, Pirazzi C, Mancina R.M. et al. Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function. BiochimBiophysActa. 2014; 1841(4):574–80. DOI: 10.1016/j.bbalip.2013.12.006Pirazzi C, Valenti L, Motta BM, et al. PNPLA3 has retinyl-palmitate lipase activity in human hepatic stellate cells. Human Molecular Genetics. 2014; 23(15):4077-85. DOI: 10.1093/hmg/ddu121Pirazzi C, Valenti L, Motta BM, et al. PNPLA3 has retinyl-palmitate lipase activity in human hepatic stellate cells. Human Molecular Genetics. 2014; 23(15):4077-85. DOI: 10.1093/hmg/ddu121Singal A.G., Manjunath H., Yopp A.C. et al. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Review. Am J Gastroenterol. 2014; 109(3):325-34. DOI: 10.1038/ajg.2013.476Singal A.G., Manjunath H., Yopp A.C. et al. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Review. Am J Gastroenterol. 2014; 109(3):325-34. DOI: 10.1038/ajg.2013.476

The authors declare that there are no conflicts of interest present.