avkАрхивъ внутренней медициныThe Russian Archives of Internal Medicine2226-67042411-6564“SINAPS” LLC10.20514/2226-6704-2021-11-5-359-369avk-1299Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLEВоздействие комбинированной терапии с мелатонином на ферментативное звено глутатионовой системы и уровень трансформирующего фактора роста-β1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почекThe Effect of Combination Therapy with Melatonin on the Enzymes of Glutathione System and the Level of Transforming Growth Factor- β1 in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Diseasehttps://orcid.org/0000-0002-4438-9201ПоповС. С.PopovS. S.

Воронеж

Voronezh

https://orcid.org/0000-0001-8380-4765АнуфриеваЕ. И.AnufrievaE. I.

Воронеж

Voronezh

https://orcid.org/0000-0002-8855-5515КрыльскийЕ. Д.Kryl’skiiE. D.

Евгений Дмитриевич Крыльский

Воронеж

Evgeniy D. Kryl’skii

Voronezh

evgenij.krylsky@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7412-9988ВеревкинА. Н.VerevkinA. N.

Воронеж

Voronezh

https://orcid.org/0000-0001-9234-8124ШульгинК. К.ShulginK. K.

Воронеж

Voronezh

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, кафедра Организации фармацевтического дела, клинической фармации и фармакогнозииРоссияVoronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Department of Organization of Pharmaceutical Business, Clinical Pharmacy and PharmacognosyRussian FederationФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, кафедра Организации сестринского делаРоссияVoronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Department of Nursing OrganizationRussian FederationФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет» Минобрнауки России, кафедра Медицинской биохимии и микробиологииРоссияVoronezh State University, Department of Medical Biochemistry and MicrobiologyRussian Federation202128092021115359369Copyright © Попов С.С., Ануфриева Е.И., Крыльский Е.Д., Веревкин А.Н., Шульгин К.К., 20212021Попов С.С., Ануфриева Е.И., Крыльский Е.Д., Веревкин А.Н., Шульгин К.К.Popov S.S., Anufrieva E.I., Kryl’skii E.D., Verevkin A.N., Shulgin K.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medarhive.ru/jour/article/view/1299Цель работы

Цель работы. Целью работы являлась оценка воздействия комбинированной терапии с мелатонином на клинико-биохимические показатели развития хронической болезни почек (ХБП) и сахарного диабета (СД) 2 типа, функционирование ферментативного звена глутатионовой антиоксидантной системы и активность ферментов — поставщиков NADPH, а также уровень трансформирующего фактора роста-β1 и липидный профиль пациентов.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследовании принимало участие 60 пациентов (19 мужчин и 41 женщина, средний возраст — 65,6±9,3 года) с ХБП и СД 2 типа. Пациенты были разделены на 2 группы. Первая группа пациентов находилась на базисном лечении (n=30, 8 мужчин и 22 женщины, средний возраст — 64,1±7,9 года); вторая группа участников (n=30, 11 мужчин и 19 женщин, средний возраст — 69,0±10,5 года) дополнительно к базисной терапии получала 2 мг мелатонина. Контрольную группу составили 65 практически здоровых лиц (30 мужчин и 35 женщин, средний возраст — 42,3±17,7 года) с нормальными показателями общего и биохимического анализов крови. В ходе работы был осуществлен анализ клинико-биохимических показателей и липидного профиля в сыворотке крови, уровня трансформирующего фактора роста-β1 методом иммуноферментного анализа, активности ферментов глутатионовой антиоксидантной системы и NADPH-генерирующих ферментов спектрофотометрическим методом.

Результаты

Результаты. Применение мелатонина на фоне базисного лечения по сравнению со стандартной терапией способствовало снижению протеинурии (p=0,01), гипергликемии (p=0,019), концентрации мочевины (p=0,043), гликированного гемоглобина (p=0,045) и трансформирующего фактора роста-β1 (p=0,020) у пациентов с ХБП. Кроме того, использование данного препарата оказывало воздействие на липидный профиль и приводило к возрастанию активности ферментов глутатионовой антиоксидантной системы, ферментов — поставщиков NADP H, что отражает эффективность формирования компенсаторного ответа в условиях активации свободнорадикального окисления на фоне гипергликемии. Заключение. Наблюдаемые в ходе исследования различия, очевидно, были вызваны действием мелатонина, для которого характерен нефропротекторный и гипогликемический эффекты, способность нейтрализовывать свободные радикалы и активизировать функционирование компонентов антиоксидантной системы.-

Aim

Aim. The aim of the work was to assess the effect of combination therapy with melatonin on the clinical and biochemical parameters of chronic kidney disease (CKD) and type 2 diabetes mellitus (DM), the level of transforming growth factor-β1, lipid profile, activity of the glutathione antioxidant system enzymes and the activity of NADPH-generating enzymes in patients.

Materials and methods

Materials and methods. The study involved 60 people (19 men and 41 women, average age 65.6 ± 9.3 years) with chronic kidney disease associated with type 2 diabetes. The patients were divided into 2 groups. The first group of patients received basic treatment (n = 30, 8 men and 22 women, mean age 64.1 ± 7.9 years); the second group of participants (n = 30, 11 men and 19 women, mean age 69.0 ± 10.5 years) received 2 mg of melatonin in addition to the basic therapy. The control group consisted of 65 apparently healthy individuals (30 men and 35 women, average age 42.3±17.7 years) with normal indicators of general and biochemical blood tests. In the course of the work, the analysis of clinical and biochemical indicators and lipid profile in blood serum, the level of transforming growth factor-β1 by enzyme immunoassay, the activity of enzymes of the glutathione antioxidant system and NADPH-generating enzymes by the spectrophotometric method were carried out.

Results

Results. The use of melatonin additionally with basic treatment compared with standard therapy led to a decrease in proteinuria (p=0.010), hyperglycemia (p=0.019), urea concentration (p=0.043), glycated hemoglobin (p=0.045) and transforming growth factor-β1 levels (p=0.020) in patients with CKD. In addition, the use of this drug led to a changing of the lipid profile, and the activity of glutathione antioxidant system enzymes and NADPH-generating enzymes.

Conclusion

Conclusion. The differences observed during the study were apparently caused by the action of melatonin, which has nephroprotective and hypoglycemic properties, the ability to neutralize reactive oxygen species and activate the antioxidant system functioning. 

хроническая болезнь почексахарный диабет 2 типаокислительный стрессантиоксидантная системамелатонинтрансформирующий фактор роста — β1chronic kidney diseasetype 2 diabetes mellitusoxidative stressantioxidant systemmelatonintransforming growth factor-β1ReferencesHwang S.J., Tsai J.C., Chen H.C. Epidemiology, impact and preventive care of chronic kidney disease in Taiwan. Nephrology (Carlton). 2010; 15(S2): 3-9. doi: 10.1111/j.1440-1797.2010.01304.x.Hwang S.J., Tsai J.C., Chen H.C. Epidemiology, impact and preventive care of chronic kidney disease in Taiwan. Nephrology (Carlton). 2010; 15(S2): 3-9. doi: 10.1111/j.1440-1797.2010.01304.x.Chawla L.S., Bellomo R., Bihorac A. et al. Acute kidney disease and renal recovery: consensus report of the Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup. Nat Rev Nephrol. 2017; 13(4): 241-257. doi: 10.1038/nrneph.2017.2.Chawla L.S., Bellomo R., Bihorac A. et al. Acute kidney disease and renal recovery: consensus report of the Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup. Nat Rev Nephrol. 2017; 13(4): 241-257. doi: 10.1038/nrneph.2017.2.Chang A.S., Hathaway C.K., Smithies O. et al. Transforming growth factor-β1 and diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(8): F689-F696. doi: 10.1152/ajprenal.00502.2015.Chang A.S., Hathaway C.K., Smithies O. et al. Transforming growth factor-β1 and diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(8): F689-F696. doi: 10.1152/ajprenal.00502.2015.Chung A.C.K., Dong Y., Yang W. et al. Smad7 suppresses renal fibrosis via altering expression of TGF-β/Smad3- regulated microRNAs. Mol Ther. 2013; 21(2): 388-398. doi: 10.1038/mt.2012.251.Chung A.C.K., Dong Y., Yang W. et al. Smad7 suppresses renal fibrosis via altering expression of TGF-β/Smad3- regulated microRNAs. Mol Ther. 2013; 21(2): 388-398. doi: 10.1038/mt.2012.251.Крыльский Е.Д., Попова Т.Н., Кирилова Е.М. Активность глутатионовой антиоксидантной системы и NADPН-генерирующих ферментов при экспериментальном ревматоидном артрите у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 160(7): 30-33. doi: 10.1007/s10517-015-3089-0.Kryl’skii E.D., Popova T.N., Kirilova E.M. Activity of Glutathione Antioxidant System and NADPH-Generating Enzymes in Rats with Experimental Rheumatoid Arthritis. Bull Exp Biol Med. 2015; 160(1): 24-27. doi: 10.1007/s10517-015-3089-0 [in Russian].Ruiz-Ortega M., Rayego-Mateos S., Lamaset S. et al. Targeting the progression of chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2020; 16: 269–288. doi: 10.1038/s41581-019-0248-yRuiz-Ortega M., Rayego-Mateos S., Lamaset S. et al. Targeting the progression of chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2020; 16: 269–288. doi: 10.1038/s41581-019-0248-yГорбенко М.В., Попова Т.Н., Шульгин К.К., и др. Влияние мелаксена и вальдоксана на активность глутатионовой антиоксидантной системы и НАДФН-генерирующих ферментов в сердце крыс при экспериментальном гипертиреозе. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(10): 12-15. doi: 10.30906/0869-2092-2013-76-10-12-15.Gorbenko M.V., Popova T.N., Shul’gin K.K., et al. Effects of melaxen and valdoxan on the activity of glutathione antioxidant system and NADPH-producing enzymes in rat heart under experimental hyperthyroidism conditions. Eksp Klin Farmakol. 2013; 76(10): 12-15. doi: 10.30906/0869-2092-2013-76-10-12-15 [in Russian].Ассоциация нефрологов. Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек». 2019; 169 с.Association of Nephrologists. Clinical guidelines «Chronic kidney disease». 2019; 169 р. [In Russian].Kryl’skii E.D., Popova T.N., Safonova O.A. et al. Transcriptional Regulation of Antioxidant Enzymes Activity and Modulation of Oxidative Stress by Melatonin in Rats Under Cerebral Ischemia / Reperfusion Conditions. Neuroscience. 2019; 406: 653-666. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.01.046.Kryl’skii E.D., Popova T.N., Safonova O.A. et al. Transcriptional Regulation of Antioxidant Enzymes Activity and Modulation of Oxidative Stress by Melatonin in Rats Under Cerebral Ischemia / Reperfusion Conditions. Neuroscience. 2019; 406: 653-666. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.01.046.Iskusnykh I.Y., Kryl’skii E.D., Brazhnikova D.A. et al. Novel Antioxidant, Deethylated Ethoxyquin, Protects against Carbon Tetrachloride Induced Hepatotoxicity in Rats by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Apoptosis. Antioxidants. 2021; 10(1): 122. doi: 10.3390/antiox10010122.Iskusnykh I.Y., Kryl’skii E.D., Brazhnikova D.A. et al. Novel Antioxidant, Deethylated Ethoxyquin, Protects against Carbon Tetrachloride Induced Hepatotoxicity in Rats by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Apoptosis. Antioxidants. 2021; 10(1): 122. doi: 10.3390/antiox10010122.Popov S.S., Shulgin K.K., Popova T.N. et al. Effects of MelatoninAided Therapy on the Glutathione Antioxidant System Activity and Liver Protection. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 2015; 29(10): 449-457. doi: 10.1002/jbt.21705.Popov S.S., Shulgin K.K., Popova T.N. et al. Effects of MelatoninAided Therapy on the Glutathione Antioxidant System Activity and Liver Protection. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 2015; 29(10): 449-457. doi: 10.1002/jbt.21705.Meng X., Li Y., Li S. et al. Dietary Sources and Bioactivities of Melatonin. Nutrients. 2017; 9(4): E367. doi: 10.3390/nu9040367.Meng X., Li Y., Li S. et al. Dietary Sources and Bioactivities of Melatonin. Nutrients. 2017; 9(4): E367. doi: 10.3390/nu9040367.Stacchiotti A., Favero G., Giugno L. et al. Mitochondrial and Metabolic Dysfunction in Renal Convoluted Tubules of Obese Mice: Protective Role of Melatonin. PLoS One. 2014;9(10): e111141. doi: 10.1371/journal.pone.0111141.Stacchiotti A., Favero G., Giugno L. et al. Mitochondrial and Metabolic Dysfunction in Renal Convoluted Tubules of Obese Mice: Protective Role of Melatonin. PLoS One. 2014;9(10): e111141. doi: 10.1371/journal.pone.0111141.Xavier S., Vasko R., Matsumoto K. et al. Curtailing Endothelial TGF-β Signaling Is Sufficient to Reduce Endothelial-Mesenchymal Transition and Fibrosis in CKD. Journal of the American Society of Nephrology. 2015;26(4):817-829. doi: 10.1681/ASN.2013101137.Xavier S., Vasko R., Matsumoto K. et al. Curtailing Endothelial TGF-β Signaling Is Sufficient to Reduce Endothelial-Mesenchymal Transition and Fibrosis in CKD. Journal of the American Society of Nephrology. 2015;26(4):817-829. doi: 10.1681/ASN.2013101137.Gu Y.Y., Liu X.S., Huang X.R. et al. Diverse Role of TGF-β in Kidney Disease. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 123. doi: 10.3389/fcell.2020.00123.Gu Y.Y., Liu X.S., Huang X.R. et al. Diverse Role of TGF-β in Kidney Disease. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 123. doi: 10.3389/fcell.2020.00123.Obayashi K., Saeki K., Iwamoto J. et al. Exposure to Light at Night, Nocturnal Urinary Melatonin Excretion, and Obesity/Dyslipidemia in the Elderly: A Cross-Sectional Analysis of the HEIJO-KYO Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013; 98(1): 337–344. doi: 10.1210/jc.2012-2874.Obayashi K., Saeki K., Iwamoto J. et al. Exposure to Light at Night, Nocturnal Urinary Melatonin Excretion, and Obesity/Dyslipidemia in the Elderly: A Cross-Sectional Analysis of the HEIJO-KYO Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013; 98(1): 337–344. doi: 10.1210/jc.2012-2874.Pandi-Perumal S.R., BaHammam A.S., Ojike N.I. et al. Melatonin and Human Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017; 22(2): 122-132. doi: 10.1177/1074248416660622.Pandi-Perumal S.R., BaHammam A.S., Ojike N.I. et al. Melatonin and Human Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017; 22(2): 122-132. doi: 10.1177/1074248416660622.Lindblom R., Higgins G., Coughlan M. et al. Targeting Mitochondria and Reactive Oxygen Species-Driven Pathogenesis in Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 134-156. doi: 10.1900/RDS.2015.12.134.Lindblom R., Higgins G., Coughlan M. et al. Targeting Mitochondria and Reactive Oxygen Species-Driven Pathogenesis in Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 134-156. doi: 10.1900/RDS.2015.12.134.Huang J.Q., Zhou J.C., Wu Y.Y. et al. Role of glutathione peroxidase 1 in glucose and lipid metabolism-related diseases. Free Radical Biology and Medicine. 2018; 127: 108-115. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2018.05.077.Huang J.Q., Zhou J.C., Wu Y.Y. et al. Role of glutathione peroxidase 1 in glucose and lipid metabolism-related diseases. Free Radical Biology and Medicine. 2018; 127: 108-115. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2018.05.077.Biswas C., Shah N., Muthu M. et al. Nuclear heme oxygenase-1 (HO-1) modulates subcellular distribution and activation of Nrf2, impacting metabolic and anti-oxidant defenses. J Biol Chem. 2014; 189(39): 26882-26894. doi: 10.1074/jbc.M114.567685.Biswas C., Shah N., Muthu M. et al. Nuclear heme oxygenase-1 (HO-1) modulates subcellular distribution and activation of Nrf2, impacting metabolic and anti-oxidant defenses. J Biol Chem. 2014; 189(39): 26882-26894. doi: 10.1074/jbc.M114.567685.Kilic U., Kilic E., Tuzcu Z. et al. Melatonin suppresses cisplatininduced nephrotoxicity via activation of Nrf-2/HO-1 pathway. Nutr Metab (Lond). 2013; 10(1): 7. doi: 10.1186/1743-7075-10-7.Kilic U., Kilic E., Tuzcu Z. et al. Melatonin suppresses cisplatininduced nephrotoxicity via activation of Nrf-2/HO-1 pathway. Nutr Metab (Lond). 2013; 10(1): 7. doi: 10.1186/1743-7075-10-7.Haeusler R.A., Camastra S., Astiarraga B. et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes. Molecular Metabolism. 2015; 4(3): 222-226. doi: 10.1016/j.molmet.2014.12.007.Haeusler R.A., Camastra S., Astiarraga B. et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes. Molecular Metabolism. 2015; 4(3): 222-226. doi: 10.1016/j.molmet.2014.12.007.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.