avkАрхивъ внутренней медициныThe Russian Archives of Internal Medicine2226-67042411-6564“SINAPS” LLC10.20514/2226-6704-2021-11-5-380-388avk-1301Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLEАссоциации полиморфизмов генов и прогноза у высоко приверженных медикаментозной терапии пациентов после инфаркта миокардаAssociations of Gene Polymorphisms and Prognosis in Highly Adherent to Treatment Patients After Myocardial Infarctionhttps://orcid.org/0000-0001-6141-8994ПереверзеваК. Г.PereverzevaK. G.

Кристина Геннадьевна Переверзева

Рязань

Kristina G. Pereverzeva

Ryazan

pereverzevakg@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1394-3791ЯкушинС. С.YakushinS. S.

Рязань

Ryazan

https://orcid.org/0000-0001-9742-4528НикифоровА. А.NikiforovA. A.

Рязань

Ryazan

https://orcid.org/0000-0002-4023-5256НовоселоваА. А.NovoselovaA. A.

Рязань

Ryazan

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRyazan State Medical UniversityRussian Federation202128092021115380388Copyright © Переверзева К.Г., Якушин С.С., Никифоров А.А., Новоселова А.А., 20212021Переверзева К.Г., Якушин С.С., Никифоров А.А., Новоселова А.А.Pereverzeva K.G., Yakushin S.S., Nikiforov A.A., Novoselova A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medarhive.ru/jour/article/view/1301Цель

Цель. Оценить наличие ассоциаций генетических факторов с риском развития комбинированной конечной точки (ККТ), включающей смертельные исходы, нефатальные инфаркты миокарда (ИМ) и мозговые инсульты в течение однол етнего наблюдения пациентов, перенесших ИМ и высоко приверженных лекарственной терапии.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 250 высоко приверженных медикаментозной терапии пациентов с ИМ (68,8 % мужчин, медиана возраста — 62,8 (54,7; 71,4) года), у которых методом полимеразной цепной реакции определяли полиморфизмы Thr174Met и Met235Thr в гене AGT, Arg389Gly и Ser49Gly в гене ADRB1, Ser447Ter в гене LPL и Leu28Pro в гене APOE, Trp212Ter и G681A в гене CYP2C19, а в дальнейшем оценивали их связь с неблагоприятным исходом. Высоко приверженными медикаментозной терапии считали пациентов, принимавших все назначенные им при выписке лекарственные препараты в течение 12 месяцев наблюдения.

Результаты

Результаты. Значимая связь с риском развития ККТ была отмечена для полиморфизма гена CYP2C19 (G681A), участвующего в метаболизме клопидогреля. У лиц с зарегистрированными событиями, объединенными в ККТ, генотип GA гена CYP2C19 (G681A) встречался чаще, чем в группе без событий (ОШ 1,97; ДИ 95 % 1,05 — 3,69, p=0,03), а генотип GG — реже (ОШ 0,51; ДИ 95 %, 0,28 — 0,95, p=0,03). Генотип AA статистической значимой связи с прогнозом не имел ввиду малой численности группы пациентов с данным генотипом (n=3). Для аллеля А гена CYP2C19 (G681A) показатель ОШ риска развития ККТ составил 1,96 (ДИ 95 %, 1,06 — 3,64, p=0,03).

Заключение

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода при выборе препаратов из группы ингибиторов Р2Y12-рецепторов для двойной антиагрегантной терапии и, в случае выбора клопидогреля, о необходимости решения вопроса о целесообразности проведения фармакогенетического тестирования по CYP2C19. 

Aim

Aim. To evaluate the influence of genetic factors on the risk of developing a combined endpoint, during a one-year supervision of patients, who had myocardial infarction and highly adherent to drug therapy.

Material and methods

Material and methods. The research included 250 patients with high adherence to treatment with myocardial infarction, using the method of polymerase chain reaction we determined the polymorphisms Thr174Met and Met235Thr in the AGT gene, Arg389Gly and Ser49Gly in the ADRB1 gene, Ser447Ter in the LPL gene and Leu28Pro in the APOE gene, Trp212Ter and G681A in the CYP2C19 gene, and then we evaluated their influence on the prognosis.

Results

Results. A significant influence on the risk of developing combined endpoint was noticed for the polymorphism of CYP2C19 (G681A) gene. For the GA genotype of the CYP2C19 gene (G6881A), the OR of developing an unsuccessful outcome was 1.97 (95 % CI 1.05 — 3.69) (P = 0.03). For сarrier-state of A allele the OR was 1.46 (95 % CI 1.06 — 3.64) (P = 0.03).

 Conclusion

 Conclusion. The results received indicate the need for individual approach for the choice of drugs from the group of inhibitors P2Y12-receptors for dual antiplatelet therapy, and if clopidogrel is chosen it is necessary to resolve the issue of pharmacogenetic testing for CYP2C19.

инфаркт миокарданеблагоприятный исходThr174MetMet235ThrArg389GlySer49GlySer447TerLeu28ProTrp212TerG681Amyocardial infarctionprognosisThr174MetMet235ThrArg389GlySer49GlySer447TerLeu28ProTrp212TerG681AReferencesМарцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Кутишенко Н.П., и др. Люберецкое исследование смертности (исследование ЛИС): факторы, влияющие на отдаленный прогноз жизни после перенесенного инфаркта миокарда. Профилактическая Медицина. 2013; 16(2-1): 32-8Martsevich S.Yu., Ginzburg M.L., Kutishenko N.P., et al. Lyubertsy mortality study (LMS): factors influencing the long-term survival after myocardial infarction. Preventive Medicine. 2013; 16(2-1): 32-8 [In Russian]. ISSN: 2305–4948Ibanez B., James S., Agewall S., et al. Acute Myocardial Infarction in Patient Presenting with ST–Segment Elevation (Management of) Guidelines ESC Clinical Practice Guidelines. Eur Heart J. 2018; 39(2): 119–77. doi:10.1093/eurheartj/ehx393Ibanez B., James S., Agewall S., et al. Acute Myocardial Infarction in Patient Presenting with ST–Segment Elevation (Management of) Guidelines ESC Clinical Practice Guidelines. Eur Heart J. 2018; 39(2): 119–77. doi:10.1093/eurheartj/ehx393Бочаров А.В. Отдаленные результаты аорто–коронарного шунтирования после стентирования клинико–зависимой артерии голометаллическими стентами у больных с острым коронарным синдромом и многососудистым поражением. Российский медико–биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2019; 27(4): 495–502.Bocharov A.V. Long-term results of coronary artery bypass graft surgery after stenting of obstructed artery with bare metal stent in patients with acute coronary syndrome and multivessel disease I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2019; 27(4): 495–502 [In Russian]. doi:10.23888/PAVLOVJ2019274495-502Якушин С.С., Филиппов Е.В. Анализ смертности от болезней системы кровообращения и сердечно–сосудистой заболеваемости в Рязанской области за период 2012–2016 гг. Наука молодых. (Eruditio Juvenium). 2018; 6(3): 448–461.Yakushin SS, Filippov EV. Analysis of mortality rate from diseases of circulatory system and cardiovascular diseases in the Ryazan region in the period 2012-2016. Science of the young (Eruditio Juvenium). 2018; 6(3): 448-61. [In Russian]. doi:10.23888/HMJ201863448–461Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Сичинава Д.П. и др. Основные сердечно-сосудистые осложнения и показатели смертности в течение первых полутора лет после перенесенного острого инфаркта миокарда: данные проспективного амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ-ИМ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020; 16(3): 432-43Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Sichinava D.P. et al. The Main Cardiovascular Complications and Mortality Rates During the First One and a Half Years after Acute Myocardial Infarction: Data from the Prospective Outpatient Registry PROFILE-IM. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020;16(3):432-438. [In Russian]. doi:10.20996/1819–6446–2020–06–11Семенова Ю.В., Кутишенко Н.П., Загребельный А.В. и др. Влияние догоспитальной приверженности пациентов к посещению лечебно-профилактических учреждений на отдаленные исходы острого коронарного синдрома: исследование ЛИС-3. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2017; 13(3): 363-369.Semenova Yu.V., Kutishenko N.P., Zagrebelnyy A.V. et al. Influence of patients’ prehospital attendance at outpatient clinics on longterm outcomes of acute coronary syndrome: LIS-3 study. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017;13(3):363-369. [In Russian]. doi:10.20996/1819-6446-2017-13-3-363-369Gasior M., Gierlotka M., Pyka Ł., et al. Temporal trends in secondary prevention in myocardial infarction patients discharged with left ventricular systolic dysfunction in Poland. European Journal of Preventive Cardiology. 2018; 25(9): 960–9. doi:10.1177 %2F2047487318770830Gasior M., Gierlotka M., Pyka Ł., et al. Temporal trends in secondary prevention in myocardial infarction patients discharged with left ventricular systolic dysfunction in Poland. European Journal of Preventive Cardiology. 2018; 25(9): 960–9. doi:10.1177 %2F2047487318770830Practical recommendations for pharmacogenomics based prescription: 2010 ESF–UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010; 12(1): 113–24. doi:10.2217/pgs.10.147Practical recommendations for pharmacogenomics based prescription: 2010 ESF–UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010; 12(1): 113–24. doi:10.2217/pgs.10.147Федеральный закон от 25.12.2018 г. № 489–ФЗ О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций. [Электронный ресурс]. URL: http://www. consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?base=LAW&n=314269&req =doc#06434705220241377 (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].Federal Law of December 25, 2018 No. 489-FZ On Amendments to Article 40 of the Federal Law “On Compulsory Health Insurance in the Russian Federation” and the Federal Law “On the Fundamentals of Health Protection of Citizens in the Russian Federation” on clinical guidelines. [Electronic resource]. URL: http://www.consultant.ru/ cons/cgi/online.cgi?base=LAW&n=314269&req=doc# 06434705220241377 (date accessed 03/12/2021). [In Russian].Николаев Н.А., Скирденко Ю.П. Российский универсальный опросник количественной оценки приверженности к лечению (КОП–25). Клиническая фармакология и терапия. 2018; 27(1): 74–78.Nikolayev N.A., Skirdenko Yu.P. Russian generic questionnaire for evaluation of compliance to drug therapy. Clinical pharmacology and therapy. 2018; 27(1): 74–78. [In Russian]. ISSN: 0869–5490Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Поздняков Н.О. и др. Клинико-генетические аспекты терапии пациентов с атеросклерозом. Архивъ внутренней медицины. 2018; 8(1): 45-52. doi:10.20514/2226–6704–2018–8–1–45–52Khokhlov A.L., Yavorsky A.N., Pozdnyakov N.O. et al. Pharmacogenetic features of therapy of patients with atherosclerosis. The Russian Archives of Internal Medicine. 2018; 8(1): 45-52. [In Russian]. doi:10.20514/2226–6704–2018–8–1–45–52Замахина О.В., Бунова С.С., Николаева Н.А. и др. Влияние полиморфизмов Arg389Gly и Ser49Gly гена ADRB1 на эффективность лечения бисопрололом у больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 11:30–34.Zamahina O.V., Bunova S.S., Nikolaeva N.A. et al. Effect of the Arg389Gly and Ser49Gly polymorphisms of the ADRB1 gene on the effectiveness of bisoprolol treatment in patients with stable angina who have suffered a myocardial infarction. Russian Medical Journal. Medical examination. [In Russian]. ISSN 2587–6821Казаков Р.Е., Чеча О.А., Муслимова О.В. и др. Фармако генетические подходы к повышению эффективности и безопасности применения статинов на примере аторвастатина. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8(1): 43-51. doi:10.30895/2312- 7821-2020-8-1-43-51Kazakov R.Y., Checha O.A., Mazerkina I.A. et al. Pharmacogenetic Approaches to Enhancing Efficacy and Safety of Statins as Illustrated by the Example of Atorvastatin. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(1):43-51. [In Russian]. doi:10.30895/2312-7821-2020-8-1- 43-51Эрлих А.Д. 12-месячные исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, включённых в российский регистр «РЕКОРД-3». Российский кардиологический журнал. 2018; (3): 23-30. doi:10.15829/1560-4071-2018-3-23-30 15. Khayata, M., Gabra, J. N., Nasser, M. F. et al. Comparison of Clopidogrel With Prasugrel and Ticagrelor in Patients With Acute Coronary Syndrome: Clinical Outcomes From the National Cardiovascular Database ACTION Registry. Cardiology Research. 2017; 8(3): 105–110. https://doi.org/10.14740/cr560wErlikh A.D. Twelve months outcomes in patients with acute coronary syndrome, by the national registry RECORD-3. Russian Journal of Cardiology. 2018; (3): 23-30. [In Russian]. doi:10.15829/1560-4071- 2018-3-23-30Атабегашвили М.Р., Константинова Е.В., Кузнецова В.А. и др. Выбор блокатора P2Y12-рецепторов для лечения пациента с острым коронарным синдромом: опыт городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова. Медицинский Совет. 2019; (5): 74-79. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-5-74-79Khayata, M., Gabra, J. N., Nasser, M. F. et al. Comparison of Clopidogrel With Prasugrel and Ticagrelor in Patients With Acute Coronary Syndrome: Clinical Outcomes From the National Cardiovascular Database ACTION Registry. Cardiology Research. 2017; 8(3): 105–110. https://doi.org/10.14740/cr560wЧернов А.А., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Первый мета-анализ отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2015; (2): 19-23.Atabegashvili M.R., Konstantinova E.V., Kuznetsova V.A. et al. The choice of the P2Y12 receptors blocker in the treatment of a patient with acute coronary syndrome: practice of N.I. Pirogov city clinical hospital № 1. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019; (5): 74-79. [In Russian]. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-5-74-79Zhang Y., Zhou, X., Ji, W. et al. Association between CYP2C19*2/*3 Polymorphisms and Coronary Heart Disease. Current Medical Science. 2019; 39: 44–51. doi:10.1007/s11596–019–1998–2Chernov A.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A. The first meta-analysis of domestic pharmacogenetic studies of clopidogrel. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2015; (2): 19-23. [In Russian]. ISSN: 2588–0527.Zhong Z., Hou J., Zhang Q. et al. Effect of cytochrome P450 2C19 polymorphism on adverse cardiovascular events after drug–eluting stent implantation in a large Hakka population with acute coronary syndrome receiving clopidogrel in southern China. Eur J Clin Pharmacol. 2018; 74(4): 423–431. doi:10.1007/s00228– 017–2393–1.Zhang Y., Zhou, X., Ji, W. et al. Association between CYP2C19*2/*3 Polymorphisms and Coronary Heart Disease. Current Medical Science. 2019; 39: 44–51. doi:10.1007/s11596–019–1998–2Pereira, N. L., Rihal, C. S., So et al. (2019). Clopidogrel pharmacogenetics state-of-the-art review and the TAILORPCI study. Circulation: Cardiovascular Interventions, 12(4). doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811Zhong Z., Hou J., Zhang Q. et al. Effect of cytochrome P450 2C19 polymorphism on adverse cardiovascular events after drug–eluting stent implantation in a large Hakka population with acute coronary syndrome receiving clopidogrel in southern China. Eur J Clin Pharmacol. 2018; 74(4): 423–431. doi:10.1007/s00228– 017–2393–1.Pereira N.L., Farkouh M.E., So D. et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 25;324(8):761-771. doi: 10.1001/jama.2020.12443.Pereira, N. L., Rihal, C. S., So et al. (2019). Clopidogrel pharmacogenetics state-of-the-art review and the TAILORPCI study. Circulation: Cardiovascular Interventions, 12(4). doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2020; 1–152. [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov. ru/recomend/154_3 (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].Pereira N.L., Farkouh M.E., So D. et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 25;324(8):761-771. doi: 10.1001/jama.2020.12443.Российское кардиологическое общество, Ассоциация сердечнососудистых хирургов России. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4103.Clinical guidelines. Acute coronary syndrome without ST segment elevation electrocardiogram. Ministry of Health of the Russian Federation. 2020; 1-152. [Electronic resource]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/154_3 (date accessed 03/12/2021). [In Russian].Лабораторная служба Хеликс. Цитохром P450 2C19. Генотипирование по маркеру CYP2C19 G681A [Электронный ресурс]. URL: https://helix.ru/Catalog/item/18-084 (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].Clinical practice guidelines for Acute ST-segment elevation myocardial infarction. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4103. [In Russian]. https://doi.org/10.15829/1560- 4071-2020-4103Лаборатория Литех. Анализ определение резистентности к клопидогрелу (плавикс) [Электронный ресурс]. URL: https://analyz24.ru/katalog/opredelenie-rezistentnostik-klopidogrelu-plavix-cyp2c19-2-945.html (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].Laboratory service Helix. Cytochrome P450 2C19. Genotyping by marker CYP2C19 G681A [Electronic resource]. URL: https://helix. ru/Catalog/item/18-084 (date accessed 03/12/2021). [In Russian].Солодун М.В., Аксентьев С.Б., Никифоров А.А. и др. Оценка влияния генетических факторов на отдаленный прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Клиническая фармакология и терапия. 2016; 25(3): 31–36.Litech Laboratory. Analysis determination of resistance to clopidogrel (plavix) [Electronic resource]. URL: https://analyz24. ru/katalog/opredelenie-rezistentnosti-k-klopidogrelu-plavixcyp2c19-2-945.html (date accessed 03/12/2021). [In Russian].Комиссарова С.М., Ниязова С.С., Чакова Н.Н. и др. Влияние полиморфных вариантов генов, кодирующих симпатоадреналовую систему, на фенотипические проявления у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Российский кардиологический журнал. 2015;(6):75-80. doi: 10.15829/1560- 4071-2015-6-75-80Solodun M.V., Aksent’ev S.B., Nikiforov A.A. et al. Assessment of the influence of genetic factors on the long-term prognosis in patients who have suffered a myocardial infarction. Clinical pharmacology and therapy 2016; 25(3): 31–36. [In Russian]. ISSN: 0869–5490Komissarova S.M., Nyazova S.S., Chakova N.N. et al. Polymorphic variants of genes coding sympathoadrenal system influence on phenotype of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Russian Journal of Cardiology. 2015;(6):75-80. [In Russian]. doi: 10.15829/1560-4071-2015-6-75-80Komissarova S.M., Nyazova S.S., Chakova N.N. et al. Polymorphic variants of genes coding sympathoadrenal system influence on phenotype of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Russian Journal of Cardiology. 2015;(6):75-80. [In Russian]. doi: 10.15829/1560-4071-2015-6-75-80

The authors declare that there are no conflicts of interest present.