ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА: ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ И БЛИЖАЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ

В статье кратко изложены недавние успехи в генетической медицине, которые проложили путь для дальнейшего развития генной терапии и заложили основу для разработки технологий следующего поколения. Рассмотрены вопросы, связанные с основным препятствием для более широкого применения методов генной терапии, в частности, с иммунным ответом на векторы доставки генов и продукты чужеродных трансгенов. В этом контексте обсуждается роль новых технологий, позволяющих обойти иммунное препятствие, таких как разработка модифицированных капсидов адено-ассоциированых вирусов (AAV) и методов временного удаления антител из кровотока, а также переноса гена в ткани с помощью наночастиц. Наряду с технологиями первого поколения генной терапии, ориентированных на доставку трансгенов в ткани-мишени, резюмируются последние достижения в разработке совершенно нового подхода к генной терапии, основанного на точной модификации последовательностей генома человека — технологии редактирования генов. И наконец, обозначены перспективные технологии редактирования генов следующего поколения, такие как технологии редактирования, нацеленные на РНК и технологии редактирования эпигенома, которые являются более специфичными и точными, эффективными и применимыми к различным группам заболеваний. В заключение делается вывод, что генная терапия является на сегодняшний день самой захватывающей и революционной биотехнологией современности как из-за недавнего прогресса, так и из-за возможностей, которые она может обеспечить в ближайшем будущем.

1. Friedmann T., and Roblin R. Gene therapy for human genetic disease? Science 1972; 175: 949–955. https://doi.org/10.1126/science.175.4025.949.

2. Williams D.A., Lemischka I.R., Nathan D.G. et al. Introduction of new genetic material into pluripotent haematopoietic stem cells of the mouse. Nature 1984; 310: 476–480. https://doi.org/10.1038/310476a0.

3. Blaese R.M., Culver K.W., Miller A.D. et al. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: initial trial results after 4 years. Science 1995; 270: 475–480. https://doi.org/10.1126/science.270.5235.475.

4. Raper S.E., Chirmule N., Lee F.S. et al. Fatal systemic inflammatory syndrome in a ornithine transcarbarmylase deficient patient following adenoviral gene transfer. Mol. Genet. Metab. 2003; 80: 148–158. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2003.08.016.

5. Hacein-Bey-Abina S., Kalle C.V., Schmidt M. et al. LMO2-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCID-X1. Science 2003; 302: 415–419. https://doi.org/10.1126/science.1088547.

6. Gao G., Vandenberghe L., aWilson J.M. New recombinant serotypes of AAV vectors. Curr. Gene Ther. 2005; 5: 285–297. https://doi.org/10.2174/1566523054065057.

7. Pasi K.J., Rangarajan S., Mitchell N. et al. Multiyear follow-up of AAV5-hFVIII-SQ gene therapy for hemophilia A.N. Engl. J. Med. 2020; 382: 29–40. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908490.

8. Mendell J.R., Sahenk Z., Lehman K. et al. Assessment of Systemic Delivery of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in Children With Duchenne Muscular Dystrophy: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Neurol. 2020; 77: 1–10. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1484.

9. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent beta-thalassemia. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 1479–1493. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1705342

10. Boutin S., Monteilhet V., Veron P. et al. Prevalence of serum IgG and neutralizing factors against adeno-associated virus (AAV) types 1, 2, 5, 6, 8, and 9 in the healthy population: implications for gene therapy using AAV vectors. Hum. Gene Ther. 2010; 21: 704–712. https://doi.org/10.1089/hum.2009.182.

11. Tse L.V., Klinc K.A., Madigan V.J. et al. Structure-guided evolution of antigenically distinct adeno-associated virus variants for immune evasion. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017; 114:E4812–E4821. https://doi.org/10.1073/pnas.1704766114.

12. Maheshri N., Koerber J.T., Kaspar B.K. et al. Directed evolution of adeno-associated virus yields enhanced gene delivery vectors. Nat. Biotechnol. 2006; 24: 198–204. https://doi.org/10.1038/nbt1182.

13. Leborgne C., Barbon E., Alexander J.M. et al. IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies. Nat. Med. 2020; 26: 1096–1101. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0911-7.

14. Corti M., Elder M., Falk D. et al. B-cell depletion is protective against anti-AAV capsid immune response: a human subject case study. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2014; 1: 14033.

15. Meliani A., Boisgerault F., Hardet R. et al. Antigen-selective modulation of AAV immunogenicity with tolerogenic rapamycin nanoparticles enables successful vector re-administration. Nat. Commun. 2018; 9: 4098. https://doi.org/10.1038/s41467-018-06621-3.

16. Lokugamage M.P., Sago C.D., Dahlman J.E. Testing thousands of nanoparticles in vivo using DNA barcodes. Curr. Opin. Biomed. Eng. 2018; 7: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.cobme.2018.08.001.

17. Akinc A, Maier MA, Manoharan M, et al. The Onpattro story and the clinical translation of nanomedicines containing nucleic acidbased drugs. Nat. Nanotechnol. 2019; 14: 1084–1087. https://doi.org/10.1038/s41565-019-0591-y

18. Tebas P., Stein D., Tang W.W. et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV.N. Engl. J. Med. 2014; 370: 901–910. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1300662.

19. Mullard A. Gene-editing pipeline takes off. Nat. Rev. Drug Discov. 2020; 19: 367–372. https://doi.org/10.1038/d41573-020-00096-y.

20. Stadtmauer E.A., Fraietta J.A., Davis M.M. et al. CRISPRengineered T cells in patients with refractory cancer. Science. 2020 Feb 28; 367(6481):eaba7365. doi:10.1126/science.aba7365. Epub 2020 Feb 6.

21. Xu L., Wang J., Liu Y. et al. CRISPR-edited stem cells in a patient with HIV and acute lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2019; 381: 1240–1247. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817426.

22. Maeder ML, Stefanidakis M, Wilson CJ, et al. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10. Nat. Med. 2019; 25:229–233. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0327-9.

23. Finn J.D., Smith A.R., Patel M.C. et al. A single administration of CRISPR/Cas9 lipid nanoparticles achieves robust and persistent in vivo genome editing. Cell Rep. 2018; 22: 2227–2235. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.02.014.

24. Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019 — 2027 г. [Электронный ресурс]. URL:https://legalacts.ru/doc/postanovlenie-pravitelstvarf-ot-22042019-n-479-ob-utverzhdenii/ (дата обращения: 20.12.2021).

25. Anzalone A.V., Koblan L.W., Liu D.R. Genome editing with CRISPR-Cas nucleases, base editors, transposases and prime editors. Nat. Biotechnol. 2020; 38: 824–844.

26. Pickar-Oliver A., Gersbach C.A. The next generation of CRISPR-Cas technologies and applications. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20:490–507. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0131-5

27. Thakore P.I., Black J.B., Hilton I.B., et al. Editing the epigenome: technologies for programmable transcription and epigenetic modulation. Nat. Methods. 2016; 13:127–137. https://doi.org/10.1038/nmeth.3733.

28. Dey G., Jaimovich A., Collins S.R. et al. Systematic discovery of human gene function and principles of modular organization through phylogenetic profiling. Cell Rep. 2015; 10:993–1006. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.01.025.

29. Shalem O., Sanjana N.E., Zhang F. High-throughput functional genomics using CRISPR-Cas9. Nat. Rev. Genet. 2015; 16:299–311. https://doi.org/10.1038/nrg3899.

30. Hnisz D., Abraham B.J., Lee T.I. et al. Super-enhancers in the control of cell identity and disease. Cell. 2013; 155:934–947. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.09.053.

31. Wu Y., Zeng J., Roscoe B.P. et al. Highly efficient therapeutic gene editing of human hematopoietic stem cells. Nat. Med. 2019; 25:776–783. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0401-y.

32. ENCODE Project Consortium. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature. 2012: 6; 489(7414): 57-74. https://doi.org/10.1038/nature11247.

33. Lanza R., Russell D.W., Nagy A. Engineering universal cells that evade immune detection. Nat. Rev. Immunol. 2019; 19:723–733. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0200-1.

34. Kim J., Hu C., Moufawad E.l. Achkar C. et al. Patient-customized oligonucleotide therapy for a rare genetic disease. N. Engl. J. Med. 2019; 381: 1644–1652. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813279.

35. Федорин В.В. Генетическое редактирование человека: перспективы, неизбежность и вопрос морально-этической оправданности. Философская мысль. 2020; 12: 30-41. https://doi.org/10.25136/2409-8728.2020.12.34403.