Патогенетические механизмы взаимосвязи остеоартрита и дисбиоза кишечника

   Потенциальная взаимосвязь между дисбиозом кишечной микробиоты и остеоартритом подтверждается всё большим количеством исследований. Учитывая высокую социальную значимость и распространённость остеоартрита, а также доказательства того, что количественные и качественные изменения кишечной микробиоты оказывают влияние на его прогрессирование, представляется важным прояснить механизмы, лежащие в основе данной ассоциации. Остеоартрит является многофакторным заболеванием суставов, в основе которого лежит, в первую очередь, прогрессирующее разрушение суставного хряща. Нарушенная метаболическая активность хондроцитов, проявляющаяся дисбалансом процессов синтеза и деградации внеклеточного матрикса, способствует персистирующему высвобождению молекулярных паттернов, связанных с повреждением. Это приводит к активации широкого спектра рецепторов врожденных иммунных клеток и является основой развития воспалительной реакции в суставе. Привлечение макрофагов в синовиальную оболочку и их активация приводит к выработке провоспалительных цитокинов, приводя к развитию воспалительного состояния низкой степени активности в суставе, поддерживая синтез катаболических ферментов хондроцитам и усугубляя дегенерацию хряща. Микробный дисбиоз, определяемый как неблагоприятное изменение разнообразия, структуры или метаболической активности кишечной микробиоты, является скрытым фактором риска, сопровождающимся метаболической эндотоксемией и, как следствие, повышенной выработкой провоспалительных цитокинов, поддерживающих системное воспалительное состояние низкой степени активности и патофизиологические механизмы остеоартрита. Показано, что дисбиоз кишечника принимает участие в формировании других факторов риска остеоартрита, например, ожирения и метаболических нарушений. Определение важных взаимосвязанных патофизиологических механизмов данных патологий будет способствовать разработке новых способов лечения патогенетической направленности с последующим их активным внедрением в клиническую практику.

1. Safiri S, Kolahi AA, Smith E, et al. Global, Regional and National Burden of Osteoarthritis 1990-2017: A Systematic Analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann. Rheum. Dis. 2020; 79(6): 819–828. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216515.

2. Zhao X., Shah D., Gandhi K., et al. Clinical, humanistic, and economic burden of osteoarthritis among noninstitutionalized adults in the United States. Osteoarthr Cartil. 2019; 27(11): 1618–1626. DOI: 10.1016/j.joca.2019.07.002.

3. Berenbaum F., Wallace I.J., Lieberman D.E., et al. Modern-day environmental factors in the pathogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018; 14(11): 674–681. DOI: 10.1038/s41584-018-0073-x.

4. Adak A, Khan MR. An insight into gut microbiota and its functionalities. Cell Mol Life Sci. 2019; 76(3): 473–493. DOI: 10.1007/s00018-018-2943-4.

5. Zhao Y, Chen B, Li S, et al. Detection and Characterization of Bacterial Nucleic Acids in Culture-Negative Synovial Tissue and Fluid Samples From Rheumatoid Arthritis or Osteoarthritis Patients. Sci. Rep. 2018; 8(1): 14305. DOI: 10.1038/s41598-018-32675-w.

6. Dunn CM, Velasco C, Rivas A, et al. Identification of Cartilage Microbial DNA Signatures and Associations With Knee and Hip Osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2020; 72(7): 1111–1122. DOI: 10.1002/art.41210.

7. Rios JL, Bomhof MR, Reimer RA, et al. Protective effect of prebiotic and exercise intervention on knee health in a rat model of dietinduced obesity. Sci Rep. 2019;9(1):3893. DOI: 10.1038/s41598-019-40601-x.

8. Contartese D, Tschon M, De Mattei M, et al. Sex specific determinants in osteoarthritis: a systematic review of preclinical studies. Int J Mol Sci. 2020; 21(10): 3696. DOI: 10.3390/ijms21103696.

9. de Sire A, de Sire R, Petito V, et al. Gut-Joint Axis: The Role of Physical Exercise on Gut Microbiota Modulation in Older People With Osteoarthritis. Nutrients. 2020; 12(2): 574. DOI: 10.3390/nu12020574.

10. Урясьев О.М., Заигрова Н.К. Остеоартрит: патогенез, диагностика, лечение. Земский врач. 2016;1-2(29-30):27-35.

11. Mills S, Stanton C, Lane JA, et al. Precision Nutrition and the Microbiome, Part I: Current State of the Science. Nutrients. 2019; 11(4): 923. DOI: 10.3390/nu11040923.

12. Guss JD, Ziemian SN, Luna M, et al. The effects of metabolic syndrome, obesity, and the gut microbiome on load-induced osteoarthritis. Osteoarthr Cartil. 2019; 27(1): 129–139. DOI: 10.1016/j.joca.2018.07.020.

13. Terkawi M.A., Matsumae G., Shimizu T., et al. Interplay between Inflammation and Pathological Bone Resorption: Insights into Recent Mechanisms and Pathways in Related Diseases for Future Perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(3): 1786. DOI: 10.3390/ijms23031786.

14. Thomson A., Hilkens C.M.U. Synovial Macrophages in Osteoarthritis: The Key to Understanding Pathogenesis? Front. Immunol. 2021; 12: 678757. DOI: 10.3389/fimmu.2021.678757.

15. Lambert C., Zappia J., Sanchez C., et al. The Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) as Potential Targets to Treat Osteoarthritis: Perspectives From a Review of the Literature. Front. Med. 2020; 7: 607186. DOI: 10.3389/fmed.2020.607186.

16. Larkin DJ, Kartchner JZ, Doxey AS, et al. Inflammatory markers associated with osteoarthritis after destabilization surgery in young mice with and without Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE). Front. Physiol. 2013; 4: 121. DOI: 10.3389/fphys.2013.00121.

17. Bosch M.H.J. Inflammation in osteoarthritis: Is it time to dampen the alarm(in) in this debilitating disease? Clin. Exp. Immunol. 2019; 195(2): 153–166. DOI: 10.1111/cei.13237.

18. Hwang H.S., Park S.J., Cheon E.J., et al. Fibronectin fragment-induced expression of matrix metalloproteinases is mediated by MyD88-dependent TLR-2 signaling pathway in human chondrocytes. Arthritis Res. Ther. 2015; 17: 320. DOI: 10.1186/s13075-015-0833-9.

19. Zhou Q., Zhu Z., Hu X., et al. HMGB1: A critical mediator for oxidized-low density lipoproteins induced atherosclerosis. Int. J. Cardiol. 2016; 202: 956–957. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.08.203.

20. Aulin C., Lassacher T., Palmblad K., et al. Early stage blockade of the alarmin HMGB1 reduces cartilage destruction in experimental OA. Osteoarthr. Cartil. 2020; 28 (5): 698–707. DOI: 10.1016/j.joca.2020.01.003.

21. Chen K., Jiao Y., Liu L., et al. Communications Between Bone Marrow Macrophages and Bone Cells in Bone Remodeling. Front. Cell Dev. Biol. 2020; 8: 598263. DOI: 10.3389/fcell.2020.598263.

22. Toh W.S., Brittberg M., Farr J., et al. Cellular senescence in aging and osteoarthritis. Acta Orthop. 2016; 87(363): 6–14. DOI: 10.1080/17453674.2016.1235087.

23. Biver E, Berenbaum F, Valdes AM, et al. Gut microbiota and osteoarthritis management: An expert consensus of the European society for clinical and economic aspects of osteoporosis, osteoarthritis and musculoskeletal diseases (ESCEO). Ageing Res Rev. 2019; 55: 100946. DOI: 10.1016/j.arr.2019.100946.

24. Liu Y, Ding W, Wang HL, et al. Gut Microbiota and Obesity-Associated Osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2019; 27(9): 1257–1265. DOI: 10.1016/j.joca.2019.05.009.

25. Ulici V, Kelley KL, Azcarate-Peril MA, et al. Osteoarthritis Induced by Destabilization of the Medial Meniscus Is Reduced in Germ-Free Mice. Osteoarthr. Cartil. 2018; 26(8): 1098–1109. DOI: 10.1016/j.joca.2018.05.016.

26. McAllister M.J., Chemaly M., Eakin A.J., et al. NLRP3 as a Potentially Novel Biomarker for the Management of Osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2018; 26(5): 612–619. DOI: 10.1016/j.joca.2018.02.901.

27. Rosenberg J.H., Rai V., Dilisio M.F., et al. Damage-associated molecular patterns in the pathogenesis of osteoarthritis: Potentially novel therapeutic targets. Mol. Cell. Biochem. 2017; 434: 171–179. DOI: 10.1007/s11010-017-3047-4.

28. Zhang H, Cai D, Bai X. Macrophages regulate the progression of osteoarthritis. Osteoarthr Cartil. 2020; 28(5): 555-561. DOI: 10.1016/j.joca.2020.01.007.

29. Lorenz W., Buhrmann C., Mobasheri A., et al. Bacterial Lipopolysaccharides Form Procollagen-Endotoxin Complexes That Trigger Cartilage Inflammation and Degeneration: Implications for the Development of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Res. Ther. 2013; 15(5): 111. DOI: 10.1186/ar4291.

30. Huang Z., Kraus V.B. Does Lipopolysaccharide-Mediated Inflammation Have a Role in OA? Nat. Rev. Rheumatol. 2016; 12(2): 123–129. DOI: 10.1038/nrrheum.2015.158.

31. Zhao LR, Xing RL, Wang PM, et al. NLRP1 and NLRP3 Inflammasomes Mediate LPS/ATP−induced Pyroptosis in Knee Osteoarthritis. Mol. Med. Rep. 2018; 17(4): 5463–5469. DOI: 10.3892/mmr.2018.8520.

32. Woodell-May J.E., Sommerfeld S.D. Role of Inflammation and the Immune System in the Progression of Osteoarthritis. J. Orthop Res. 2020; 38(2): 253–257. DOI: 10.1002/jor.24457.

33. Hao F, Tian M, Zhang X, et al. Butyrate Enhances CPT1A Activity to Promote Fatty Acid Oxidation and iTreg Differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021; 118(22): 2014681118. DOI: 10.1073/pnas.2014681118.

34. Murugesan S., Nirmalkar K., Hoyo-Vadillo C., et al. Gut microbiome production of short-chain fatty acids and obesity in children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2018; 37: 621-625. DOI: 10.1007/s10096-017-3143-0.

35. Zeddou M. Osteoarthritis Is a Low-Grade Inflammatory Disease: Obesity’s Involvement and Herbal Treatment. Evid Based Complement Alternat Med. 2019: 2037484. DOI: 10.1155/2019/2037484.

36. Xiong H., Li W., Ke J., et al. Leptin Levels in the Synovial Fluid of Patients With Temporomandibular Disorders. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2019; 77(3): 493–498. DOI: 10.1016/j.joms.2018.09.012.

37. Rodríguez-Carrio J, Salazar N, Margolles A, et al. Free Fatty Acids Profiles Are Related to Gut Microbiota Signatures and Short-Chain Fatty Acids. Front. Immunol. 2017; 8: 823. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00823.

38. Kim S., Hwang J., Kim J., et al. Metabolite Profiles of Synovial Fluid Change With the Radiographic Severity of Knee Osteoarthritis. Joint Bone Spine. 2017; 84(5): 605–610. DOI: 10.1016/j.jbspin.2016.05.018.

39. Koeth RA, Lam-Galvez BR, Kirsop J, et al. L-Carnitine in Omnivorous Diets Induces an Atherogenic Gut Microbial Pathway in Humans. J. Clin. Invest. 2019; 129(1): 373–387. DOI: 10.1172/jci94601.

40. Canyelles M., Tondo M., Cedó L., et al. Trimethylamine N-Oxide: A Link Among Diet, Gut Microbiota, Gene Regulation of Liver and Intestine Cholesterol Homeostasis and HDL Function. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(10): 3228. DOI: 10.3390/ijms19103228.

41. Ohlsson C., Nigro G., Boneca I.G., et al. Regulation of Bone Mass by the Gut Microbiota Is Dependent on NOD1 and NOD2 Signaling. Cell Immunol. 2017; 317: 55–58. DOI: 10.1016/j.cellimm.2017.05.003.

42. Caputi V., Giron M.C. Microbiome-Gut-Brain Axis and Toll-Like Receptors in Parkinson’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(6): 1689. DOI: 10.3390/ijms19061689.

43. Morris JL, Letson HL, Gillman R, et al. The CNS Theory of Osteoarthritis: Opportunities Beyond the Joint. Semin. Arthritis Rheum. 2019; 49(3): 331–336. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.03.008.

44. Pan T.T., Pan F., Gao W., et al. Involvement of Macrophages and Spinal Microglia in Osteoarthritis Pain. Curr. Rheumatol. Rep. 2021; 23(5): 29. DOI: 10.1007/s11926-021-00997-w.

45. Erny D, Dokalis N, Mezö C, et al. Microbiota-Derived Acetate Enables the Metabolic Fitness of the Brain Innate Immune System During Health and Disease. Cell Metab. 2021; 33(11): 2260–2276. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.10.010.

46. Lorenzo D, GianVincenzo Z, Carlo Luca R, et al. Oral-Gut Microbiota and Arthritis: Is There an Evidence-Based Axis? J. Clin. Med. 2019; 8(10): 0. DOI: 10.3390/jcm8101753.

47. Kalinkovich A., Livshits G. A Cross Talk Between Dysbiosis and Gut-Associated Immune System Governs the Development of Inflammatory Arthropathies. Semin. Arthritis Rheum. 2019; 49(3): 474–484. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.007.

48. O-Sullivan I, Natarajan Anbazhagan A, Singh G, et al. Lactobacillus acidophilus Mitigates Osteoarthritis-Associated Pain, Cartilage Disintegration and Gut Microbiota Dysbiosis in an Experimental Murine OA Model. Biomedicines. 2022; 10(6): 1298. DOI: 10.3390/biomedicines10061298.