Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с нормальной массой тела: эпидемиология, актуальные вопросы скрининга и диагностики, подходы к терапии

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящий момент времени представляет собой серьезную медико-социальную проблему для общественных систем здравоохранения в связи с ее широким распространением, потенциальным риском развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Кроме того, наличие НАЖБП в соматическом континууме пациента сопряжено с достоверно большей частотой развития сердечно-сосудистых событий и сахарного диабета типа 2 (СД2). Наиболее часто НАЖБП регистрируется у пациентов с избыточной массой тела. Отдельного внимания исследователей и клиницистов заслуживают пациенты с НАЖБП, имеющие нормальную массу тела. Несмотря на, казалось бы, относительно благоприятный профиль «метаболического здоровья» риск прогрессирования НАЖБП в ЦП и ГЦК, а также сопряженность с сердечно-сосудистыми событиями в обсуждаемой группе пациентов ничуть не меньше, чем в группе пациентов с НАЖБП и высоким индексом массы тела (ИМТ). Отсутствие ранних симптомов и нарушений со стороны некоторых показателей, характеризующих «метаболическое здоровье» у пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела, способствует поздней и несвоевременной диагностике заболевания печени и, как следствие, его прогрессированию и формированию тяжелых сосудистых и метаболических нарушений в последующем. В представленном обзоре авторы предлагают некоторые эпидемиологические данные о распространенности НАЖБП у пациентов с нормальной массой тела, вариантах клинического течения НАЖБП у обсуждаемой группы пациентов и предлагают сделать особый акцент на очевидную необходимость значительно более широкого вовлечения пациентов с нормальной массой тела в клинические и научные исследования, посвященные детальному изучению патогенеза, вопросов организации медицинской помощи и лечения НАЖБП.

1. Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J et al. Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, diagnosis, management. Sleisinger and Fordtran’s, Elsevier, 11th Edition, 2021. p.2488

2. Younussi Z., Anstee Q.M., Marietti M. et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictors, risk factors and prevention. Nat Rew Gastroenterol Hepatol. 2018; 15(1): 11-20 https//: doi: 10.1038/nrgastro.2017.109

3. Ye Q., Zou B., Yeo Y.H. at al. Global prevalence, incidence and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(8): 739-752 https//: doi: 10.1016/S2468-1253(20)30077-7

4. DiStefano J.K., Gerhard G.S. NAFLD in normal weight individuals. Diabetologia & Metabolic Syndrome, 2022; 14:45 https//:doi.org/10.1186/s13098-022-00814-z

5. Francanzani A.L., Petta S., Lombardi R. at al. Liver and cardiovascular damage in patients with lean nonalcoholic fatty liver disease and association with visceral obesity. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15(10): 1604-1611 https//: doi: 10.14309/ctg.0000000000000326

6. Estes C., Razavi H., Loombra R. et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden disease. Hepatology. 2018;67(1):123 — 133 https//: doi: 10.1002/hep.29466

7. Kim H.J, Lee K.E, Kim D.J. at al. Metabolic significantce of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese, nondiabetic adults. Arch intern Med. 2004; 164(19):2169-2175 https//: doi: 10.1001/archinte.164.19.2169.

8. Akyuz U., Yesil A., Yilmaz Y. Characterization of lean patients with nonalcoholic fatty liver disease: potential role of high hemoglobin levels. Scand J Gastroenterol. 2015; 50(3): 341-346 https//: doi: 10.3109/00365521.2014.983160. Epub 2014 Dec 26.

9. Cruz ACD, Buganesi E., Gerge J. at al. 379 characteristics and longterm prognosis of lean patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2014;146(5): S-909 https//: doi: 10.1016/S0016-5085(14)63307-2

10. Feldman A., Wernly B., Strebinger G et al. Liver-related mortality is increased in lean nonalcoholic liver fatty liver disease compared to overwieght and obese subjects. J Gastrointest Liver Dis. 2021; 30(3): 366-373 https//: doi: 10.15403/jgld-3622

11. Yanoussi Z.M., Yilmaz Y., Yu M.L. at al. Clinical and patient-reported outcomes from patients with nonalcoholic fatty liver disease across the world: data from the global non-alcoholic steatohepatitis (NASH)/non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) registry. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021; 20(10): 2296-2306.e6 https//:doi. org/10/1016/j.cgh.2021.11.004

12. Hagstrom H., Nasr P., Ekstedt M. at al. Risk for development of severe liver disease in lean patients with nonalcoholic fatty liver disease: a long-term follow-up study. Hepatol Commun. 2018;2(1): 1236-1249 https//: doi: 10.1002/hep4.1124

13. Lee M., Yee H.Y., Li X. et al. 2019 GLOBAL NAFLD Prevalence: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022; 20(12):2809-2817.e28 https//: doi: 10.1016/j.cgh.2022.12.002

14. Kim S., Fenech M.F., Kim P.J. Nutritionally recommended food for semi — to strict vegetarian diets based on large-scale nutrient composition data. Sci Rep. 2018;8(1):4344 https//: doi: 10.3390/ijms21124479

15. Wallace T.C., Bluzstjan J.K., Caudill M.A. at al. Choline: the underconsumed and underappreciated essential nutrient. Nutr Today. 2018;53(6): 240-253 https//: doi: 10.1097/NT.0000000000000302

16. DiStefano J.K., Fructose-mediated effects on gene expression and epigenetic mechanisms associated with NAFLD pathogenesis. Cell Mol Life Sci. 2020;77(11): 2079 — 2090 https//: doi: 10.1007/s00018-019-03390-0.

17. DiStefano J.K., Shaibi G.Q. The relationship between excessive dietary fructose consumption and pediatric fatty liver disease. Pediatr Obes. 2020;16: e12759 https//: doi: 10.1111/ijpo.12759

18. Jones R.B., Alderete T.L., Kim J.S. at al. High intake of dietary fructose in overweight/obese teenagers associated with depletion of Eubacterium and Streptococcus in gut microbiome. Gut Microbes. 2019;10(6): 712 — 719 https//: doi: 10.1111/ijpo.12759

19. Russo E., Leoncini G., Esposito P. at al. Fructose and uric acid: major mediators of cardiovascular disease risk starting at pediatric age. Int J Mol Sci 2020;21(12): 4479 https//: doi: 10.3390/ijms21124479

20. Parry S.A., Hodson L. Influence of dietary macronutrients on liver fat accumulation and metabolism. J Investig Med. 2017;65(8): 1102-1115 https//: doi: 10.1136/jim-2017-000524.

21. Nakatsuka A., Matsuyama M., Yamaguchi S. at al. Insufficiency of phosphatidylethanolamine N-methyltransferase is risk for lean non-alcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2016;6: 21721 https//: doi: 10.1038/srep21721

22. Chalasani N., Younussi Z., Lavine J.E. at al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2018;67(1): 328-357 https//: doi: 10.1002/hep.29367

23. Martin K., Hatab A., Athwal V.S. at al. Genetic contribution to nonalcoholic fatty liver disease and prognostic implications. Curr Diab Rep. 2021; 21(3):8 https//: doi: 10.1007/s11892-021-01377-5

24. Bale G., Vishnubhotla R.V., Mitnala S. at al. Whole-exome sequencing identifies a variant in phosphatidylethanolamine — N-methyltransferase gene to be associated with lean-nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Exp Hepatol. 2019;9(5): 561-568 https//: doi: 10.1016/j.jceh.2019.02.001

25. DiStefano J.K. NAFLD and NASH in postmenopausal women: implications for diagnosis and treatment. Endocrinology.2020; 161(10):bqaa134 https//: doi: 10.1210/endocr/bqaa134

26. Decraecker M., Dutartre D., Hiriart J.B. at al. Long-term prognosis of patients with alcohol-related liver disease or non-alcoholic fatty liver disease according to metabolic syndrome or alcohol use. Liver Int. 2021;42(2): 350-362 https//: doi: 10.1111/liv.15081

27. Chang Y., Cho Y.K., Kim Y. et al. Nonheavydrinking and worsening of noninvasive fibrosis markers in nonalcoholic fatty liver disease: a cohord study. Hepatology. 2019;69(1): 64-75 https//: doi: 10.1002/hep.30170

28. Hajifathalian K., Torabi Sagvand B., McCullough A.J. Effect of alcohol consumption on survival in nonalcoholic fatty liver disease: a national prospective cohort study. Hepatology. 2019;70(2): 511-521 https//: doi: 10.1002/hep.30226

29. Okamoto M., Miyake T., Kitai K. at al. Cigarette smoking is a risk factor for the onset of fatty liver disease in nondrinkers: a longitudinal cohort study. PLos ONE. 2018; 13(4): e0195147 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195147

30. Тихомирова А.С., Кисляков В.А., Байкова И.Е. и др. Клинико-морфологические параллели полиморфизма гена PNLPA3 у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Терапевтический архив. 2018; 90(2): 85-89. https//: doi.org/10.26442/terarkh.201890285-88

31. Никитин И.Г., Тихомирова А.С., Жинжило Т.А. и др. Связь цирроза печени в исходе неалкогольной жировой болезни печени с полиморфизмом гена PNLPA3/rs738409. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10(2) :148 — 154. https//:doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-2-148-154

32. Lin H., Wong G.L., Chan A.W. at al. Association of genetic variations with NAFLD in lean individuals. Liver Int. 2022;42(1): 149 — 160 https//: doi: 10.1111/liv.15078

33. Akinci B., Onay H., Demir T. et al. Clinical presentations, metabolic abnormalities end-organ complications in patients in patients with familial partial lipodystrophy. Metabolism. 2017;72: 109 — 119 https//: doi: 10.1016/j.metabol.2017.04.010

34. Brown R.J., Araujo-Vilar D., Cheung P.T. et al. The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: a multi-society practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12): 4500 — 4511 https//: doi: 10.1210/jc.2016-2466

35. Petta S., Gliresi A., Bianco J. at al. Insulin resistance and hyperandrogenism drive steatosis and fibrosis risk in young females with PCOS. PlosONE, 2017;12(11): e0186136 https//: doi: 10.3390/nu13061848

36. Lonardo A., Ballestri S., Mantovani A. at al. Pathogenesis of hypothyroidism-induced NAFLD: evidence for a distinct disease entity? Dig Liver Dis. 2019;51(4): 462 — 470 https//: doi: 10.1016/j.dld.2018.12.014

37. Youngs R., Caviglia G.P., Govaero O. at al. Long-term outcomes and predictive ability of non-invasive scoring systems in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2021; 75(4): 786 -794 https//: doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.008

38. Schattenberg J.M., Anstee Q.M., Caussy C. at al. Differences between current clinical guidelines for screening, diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease and real-world practice: a targeted literature review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(11): 1253-1266 https//: doi: 10.1080/17474124.2021.1974295

39. Bjorkstrom K., Franzen S., Eliasson B. at al. Risk factors for severe liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(13):2769-2775.e4 https//: doi: 10.1016/j.cgh.2019.04.038

40. Hamurcu Varol P., Kaya E., Alphan E. et al. Role of intensive dietary and lifestyle interventions in the treatment of lean nonalcoholic liver disease patiettents. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32(10): 1352- 1357 https//: doi: 10.1097/MEG.0000000000001656.

41. Ahlquist E., Storm P., Karajamaki A. et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5)361 — 369 https//: doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2

42. Lee G., You H.J., Bajaj J.S. at al. Distinct signatures of gut microbiome and metabolites associated with significant fibrosis in non-obese NAFLD. Nat Commun. 2020;11(1):4982 https//: doi: 10.1038/s41467-020-18754-5.

43. Gibilino G., Sartini A., Gitto S. at al. the other side of malnutrition in inflammatory bowel disease (IBD): non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients.2021;13(8): 2772 https//: doi: 10.3390/nu13082772