Муковисцидоз: новые тенденции в методах терапии

Несмотря на увеличение продолжительности и заметное улучшение качества жизни больных, на сегодняшний день муковисцидоз остается одним из тяжелых пульмонологических заболеваний, ведущим к инвалидизации. В связи с актуальностью проблемы терапии данного заболевания, ежегодно стартуют разработки новых препаратов для лечения муковисцидоза.

Данный обзор описывает новейшие достижения в лечении муковисцидоза, также представлены промежуточные результаты ведущихся клинических исследований. В процессе подготовки обзора были использованы различные базы научных данных: Scopus, Web of Science, EMBASE.

Описаны результаты исследований новых препаратов, предназначенных для противовоспалительной терапии данного заболевания — ацебилустата, препарата LAU-7b, JBT-101.

Рассмотрены результаты исследования альгината олигосахарида, снижающего вязкость мокроты у больных муковисцидозом. Эффект препарата был продемонстрирован на примере усиления действия антибиотика азтреонама, эффективного против Burkholderia cepacia complex — группы патогенных микроорганизмов, часто поражающих дыхательную систему больных муковисцидозом.

Описаны исследования различных препаратов генной терапии муковисцидоза — вещества ABO401, препарата SP-101, представлены результаты клинических исследований аденоассоциированного вектора 4D-710, липосомных наночастиц, в том числе препаратов MRT5005, RCT2100, таргетной терапии корректора галикафтора, комбинаций ивакафтор+лумакафтор, тезакафтор+ивакафтор, ивакафтор+тезакафтор +элексакафтор и ванзакафтор+тезакафтор+деутивакафтор.

Особенное внимание в обзоре было уделено доставке трансгена при помощи векторов, описаны преимущества и недостатки данного метода. Описаны основные современные методы геномного редактирования, их возможности, преимущества и недостатки.

Показана роль таргетной терапии как фактора, способного значительно уменьшать тяжесть течения заболевания. Препараты таргетной терапии способны частично восстанавливать функцию аномального белка у больных муковисцидозом, а значит снижать степень проявления симптомов и значительно повышать качество жизни пациента. Описана необходимость дальнейшей разработки данного направления.

1. Grasemann H., Ratjen F.N. Cystic Fibrosis. The New England Journal of Medicine. 2023;389(18):1693-1707. doi: 10.1056/NEJMra2216474.

2. López-Valdez J.A., Aguilar-Alonso L.A., Gándara-Quezada V. et al. Cystic fibrosis: current concepts. Boletin Medico del Hospital Infantil de Mexico. 2021;78(6):584-596. doi: 10.24875/BMHIM.20000372.

3. Chen Q., Shen Y., Zheng J. A review of cystic fibrosis: Basic and clinical aspects. Animal Models and Experimental Medicine. 2021;4(3):220- 232. doi: 10.1002/ame2.12180.

4. Farinha C.M., Callebaut I. Molecular mechanisms of cystic fibrosis — how mutations lead to misfunction and guide therapy. Bioscience Reports. 2022;42(7):1. doi: 10.1042/BSR20212006.

5. Rafeeq M.M., Murad H.A.S. Cystic fibrosis: current therapeutic targets and future approaches. Journal of Translational Medicine. 2017;15(1):84. doi: 10.1186/s12967-017-1193-9.

6. Elborn J.S., Konstan M.W., Taylor-Cousar J.L. et al. Empire-CF study: A phase 2 clinical trial of leukotriene A4 hydrolase inhibitor acebilustat in adult subjects with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2021;20(6):1026-1034. doi: 10.1016/j.jcf.2021.08.007.

7. Konstan M.W., Polineni D., Chmiel J.F. et al. Efficacy and safety of LAU-7b in a Phase 2 trial in adults with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2024;24(1):83-90. doi: 10.1016/j.jcf.2024.07.004.

8. Chmiel J.F., Flume P., Downey D.G. et al. Lenabasum JBT101- CF-001 Study Group. Safety and efficacy of lenabasum in a phase 2 randomized, placebo-controlled trial in adults with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2021;20(1):78-85. doi: 10.1016/j.jcf.2020.09.008.

9. Яковлев Я.Я., Бурнышева О.В., Готлиб М.Л и др. Микробиота нижних дыхательных путей и ее чувствительность к антибактериальным препаратам у больных муковисцидозом детей. Мать и Дитя в Кузбассе. 2022;3(90):41-47. doi: 10.24412/2686-7338-2022-3-41-47.

10. Fischer R., Schwarz C., Weiser R. et al. Evaluating the alginate oligosaccharide (OligoG) as a therapy for Burkholderia cepacia complex cystic fibrosis lung infection. Journal of Cystic Fibrosis. 2022;21(5):821-829. doi: 10.1016/j.jcf.2022.01.003.

11. Burgener E.B., Moss R.B. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators: precision medicine in cystic fibrosis. Current opinion in pediatrics. 2018;30(3):372-377. doi: 10.1097/MOP.0000000000000627.

12. Ломунова М.А., Гершович П.М. Генная терапия муковисцидоза: достижения и перспективы. Acta Naturae. 2023;15(2):20-31. doi: 10.32607/actanaturae.11708.

13. Wille P.T., Rosenjack J., Cotton C. et al. Identification of AAV Developed for cystic fibrosis gene therapy that restores CFTR function in human cystic fibrosis patient cells. Journal of Cystic Fibrosis. 2019;18(39). doi: 10.1016/S1569-1993(19)30241-3.

14. Taylor-Cousar J.L., Mermis J., Gifford A. et al. WS06.01 CFTR transgene expression in airway epithelial cells following aerosolized administration of the AAV-based gene therapy 4D-710 to adults with cystic fibrosis lung disease. Journal of Cystic Fibrosis. 2024;23(1):11. doi: 10.1016/S1569-1993(24)00140-1.

15. Смирнихина С.А., Лавров А.В. Современное патогенетическое лечение и разработка новых методов генной и клеточной терапии муковисцидоза. Гены и клетки. 2018;13(3):23-31. doi: 10.23868/201811029.

16. Robinson E., MacDonald K.D., Slaughter K. et al. Lipid nanoparticledelivered chemically modified mRNA restores chloride secretion in cystic fibrosis. Molecular Therapy. 2018;26(8):2034-2046. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.014.

17. Rowe S.M., Zuckerman J.B., Dorgan D. et al. Inhaled mRNA therapy for treatment of cystic fibrosis: Interim results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1/2 clinical study. Journal of Cystic Fibrosis. 2023;22(4):656-664. doi: 10.1016/j.jcf.2023.04.008.

18. Davies J.C., Polineni D., Boyd A.C. et al. Lentiviral Gene Therapy for Cystic Fibrosis. A Promising Approach and First-in-Human Trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2024;210(12):1398-1408. doi: 10.1164/rccm.202402-0389CI.

19. Ishimaru D., Bhattacharjee R., Casillas J. et al. WS05.01 RCT2100 rescues CFTR function in human bronchial epithelial cells and improves mucociliary clearance in CF ferrets. Journal of Cystic Fibrosis. 2024;23(1):9. doi: 10.1016/S1569-1993(24)00131-0.

20. Lee J.A., Cho A., Huang E.N. et al. Gene therapy for cystic fibrosis: new tools for precision medicine. Journal of Translational Medicine. 2021;19:1-15. doi: 10.1186/s12967-021-03099-4.

21. Sui H., Xu X., Su Y. et al. Gene therapy for cystic fibrosis: Challenges and prospects. Frontiers in pharmacology. 2022;13:1015926. doi: 10.3389/fphar.2022.1015926.

22. Wang G. Genome Editing for Cystic Fibrosis. Cells. 2023;12(12):1555. doi: 10.3390/cells12121555.

23. Janik E., Niemcewicz M., Ceremuga M. et al. Various Aspects of a Gene Editing System-CRISPR-Cas9. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(24):9604. doi: 10.3390/ijms21249604.

24. Liu Q., Sun Q., Yu J. Gene Editing’s Sharp Edge: Understanding Zinc Finger Nucleases (ZFN), Transcription Activator-Like Effector Nucleases (TALEN) and Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR). Transactions on Materials, Biotechnology and Life Sciences. 2024;3:170-179. doi: 10.62051/e47ayw75.

25. Becker S., Boch J. TALE and TALEN genome editing technologies. Gene and Genome Editing. 2021;2:100007. doi: 10.1016/j.ggedit.2021.100007.

26. Kantor A., McClements M.E., MacLaren R.E. CRISPR-Cas9 DNA Base-Editing and Prime-Editing. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(17):6240. doi: 10.3390/ijms21176240.

27. Scholefield J., Harrison P.T. Prime editing — an update on the field. Gene Therapy. 2021;28(7):396–401. doi: 10.1038/s41434-021-00263-9.

28. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021;31(2):226-236. doi: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.

29. Aslam A.A., Sinha I.P., Southern K.W. Ataluren and similar compounds (specific therapies for premature termination codon class I mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023;(3). doi: 10.1002/14651858.CD012040.pub3.

30. Haq I., Almulhem M., Soars S. et al. Precision Medicine Based on CFTR Genotype for People with Cystic Fibrosis. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2022;5(15):91-104. doi: 10.2147/PGPM.S245603.

31. Каширская Н.Ю., Петрова Н.В., Зинченко Р.А. Клиническая эффективность и безопасность комбинированного препарата ивакафтор/лумакафтор у пациентов с муковисцидозом: обзор международных исследований. Вопросы современной педиатрии. 2021;20(6):558-566. doi: 10.15690/vsp.v20i6S.2363.

32. Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. The Lancet Respiratory Medicine. 2017;5(2):107–118. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30427-1.

33. Gavioli E.M., Guardado N., Haniff F. et al. A current review of the safety of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2021;46(2):286–294. doi: 10.1111/jcpt.13329.

34. Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В. и др. Применение таргетной терапии лумакафтором/ивакафтором у больных муковисцидозом. Медицинский Совет. 2022;16(4):98-106. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-4-98-106.

35. Taylor-Cousar J.L., Munck A., McKone E.F. et al. Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. The New England Journal of Medicine. 2017,377(21):2013-2023. doi: 10.1056/NEJMoa1709846.

36. Bardin E., Pastor A., Semeraro M. et al. Modulators of CFTR. Updates on clinical development and future directions. European Journal of Medicinal Chemistry. 2021;213(3):113195. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113195.

37. Scott C. Bell, Peter J. Barry, Kris De Boeck et al. CFTR activity is enhanced by the novel corrector GLPG2222, given with and without ivacaftor in two randomized trials. Journal of Cystic Fibrosis. 2019;18(5):700-707. doi: 10.1016/j.jcf.2019.04.014.

38. Пятеркина О.Г., Карпова О.А., Бегиева Г.Р. и др. Региональный опыт наблюдения за детьми с муковисцидозом, получающими таргетную терапию, в Республике Татарстан. Пульмонология. 2024;34(2):277-282. doi: 10.18093/0869-0189-2024-34-2-277-282.

39. Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Паснова Е.В. и др. Эффективность и безопасность тройной терапии (элексакафтор / тезакафтор / ивакафтор) у детей с муковисцидозом: 12-месячное наблюдение. Пульмонология. 2024;34(2):218-224. doi: 10.18093/0869-0189-2024-34-2-218-224.

40. Поляков Д.П., Погодина А.А., Кондратьева Е.И. и др. Влияние таргетной терапии муковисцидоза на течение хронического риносинусита у ребенка: первый российский опыт. Российская оториноларингология. 2023;22(3):86–92. doi: 10.18692/1810-4800-2023-3-86-92.

41. Keating C., Yonker L.M., Vermeulen F. et al. Vanzacaftor–tezacaftor– deutivacaftor versus elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor in individuals with cystic fibrosis aged 12 years and older (SKYLINE Trials VX20-121-102 and VX20-121-103): results from two randomised, active-controlled, phase 3 trials. Lancet Respiratory Medicine. 2025. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00411-9.

42. Hoppe J.E., Ajay S Kasi, Pittman J.E. et al. Vanzacaftor–tezacaftor– deutivacaftor for children aged 6–11 years with cystic fibrosis (RIDGELINE Trial VX21-121-105): an analysis from a single-arm, phase 3 trial. Lancet Respiratory Medicine. 2025. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00407-7.