МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕЙКОПЕНИИ И НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ ИНТЕРФЕРОН-СОДЕРЖАЩИХ СХЕМ

В настоящий момент в Российской Федерации при хроническом гепатите С (ХГС) сохраняют свою актуальность схемы, содержащие интерферон. Целью настоящего исследования является изучение влияния и прогнозирование  исходных характеристик пациента ХГС 1 генотипа на развитие  лейкопении (ЛП) и нейтропении  (НП). Исследовались  такие факторы, как пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), вирусная нагрузка, генотип интерлейкина 28В (ИЛ-28В), исходный уровень лейкоцитов и нейтрофилов, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), степень фиброза, длительность инфицирования, наличие предшествующей терапии. Абсолютные значения лейкоцитов и нейтрофилов анализировали на 4, 12, 24, 48 неделях терапии, а также через 4, 12, 24 недель после окончания противовирусной терапии (ПВТ) с применением ингибиторов протеазы (ИП) 1 и 2 поколения. Были выявлены прогностические критерии, указывающие на возможное развитие ЛП и НП при применении схем, содержащих интерферон: женский пол, низкая исходная нагрузка, ТТ-генотип ИЛ-28В, исходный уровень лейкоцитов и нейтрофилов ниже 5,7×109/л и 3,4×109/л соответственно. Также были построены математические модели предсказания наступления ЛП и НП, формализованные в виде деревьев принятия решения. Данные модели показали наибольший потенциал для практического использования ввиду наибольшей точности и достоверности.

1. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г., Никитин И.Г. и др. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита C у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 1: 39 –46. Abdurakhmanov D.T. , Morozov V.G., Nikitin I.G. et al. Safety and efficacy of Telaprevir in the treatment of chronic hepatitis C in patients with a Russian population included in the study on the early access program. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2014; 1: 39 –46 [In Russian].

2. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Шарабанов А.С. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С. Гепатологический форум. 2011; 4: 2-14. Bakulin I.G., Sandler Y.G., Sharabanov A.S. Hematological adverse events during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. Hepatology forum. 2011; 4: 2-14 [In Russian].

3. Бакулин И.Г., Шарабанов А.С. Клиническое значение лейкои нейтропении у больных хроническим гепатитом С при проведении различных режимов противовирусной терапии. Клиническая гастроэнтерология. 2010; 5: 27-32. Bakulin I.G., Sharabanov A.S. The clinical significance of leukoand neutropenia in patients with chronic hepatitis C during various modes of antiviral therapy. Clinical Gastroenterology 2010; 5: 27-32 [In Russian].

4. Бакулин И.Г., Дианова Н.Х., Юнусова Ю.М., Рейзен Е.В. Лекарственно-индуцированная организующаяся пневмония — редкое нежелательное явление при противовирусной терапии цирроза печени HCV-этиологии. Эффективная фармакотерапия. 2014; 43: 30-35. Bakulin I.G., Dianova N.Kh. Yunusova Yu.M., Reyzen Y.V. Druginduced Organizing Pneumonia — rare adverse event of antiviral therapy in patients with Liver Cirrhosis of HCV-etiology. Effective pharmacotherapy. 2014; 43: 30-35 [In Russian].

5. Бакулин И.Г., Дианова Н.Х. Прогноз лейкопении и нейтропении у больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии с применением ингибиторов протеазы 1-го и 2-го поколений. Фарматека. 2016; 2: 36-42. Bakulin I.G., Dianova N.Kh. Prognosis of leukopenia, and neutropenia in patients with chronic hepatitis C against the background of antiviral therapy using 1st and 2nd generation protease inhibitors. Farmateka. 2016; 2: 36-42 [In Russian].

6. Бакулин И.Г., Винницкая Е.В., Варламичева А.А., Киселёва А.В., Дианова Н.Х. «Нулевой» ответ при хроническом гепатите С: что делать? Доктор.ру. 2014; 3(91): 95-102. Bakulin I.G., Vinnitskaya E.V., Varlamitcheva A.A., Kiseleva A.V., Dianova N. Kh. Null Response in Chronic Hepatitis C: What to Do? Doktor.ru. 2014; 3(91): 95-102 [In Russian].

7. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 19(3): 76-81. Bueverov SA Prevention and correction of hematological side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C. The Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2009; 19(3): 76-81 [In Russian].

8. Васильева И.И., Донцов Д.В., Амбалов Ю.М., Пройдаков М.А. Cпособ прогноза интерферонрибавирин-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом с, получающих комбинированную противовирусную терапию. Патент RU 2444998. Vasilieva I.I., Dontsov D.V., Ambalov Y.M., Proydakov M.A. The process for forecasting the interferon-ribavirin-induced neutropenia in patients with chronic hepatitis C receiving combined antiviral therapy. Patent RU 2444998 [In Russian].

9. Васильева И.И., Донцов Д.В., Амбалов Ю.М., Пройдаков М.А. Способ прогноза развития нейтропении, вызванной комбинированной противовирусной терапией, у больных хроническим гепатитом С. Патент RU 2449278. Vasilieva I.I., Dontsov D.V., Ambalov Y.M., Proydakov M.A. A method of predicting the development of neutropenia caused by a combination of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. Patent RU 2449278 [In Russian].

10. Донцов Д.В., Амбалов Ю.М. Способ прогноза интерферонрибавирин-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С. Кубанский научный медицинский вестник. 2011; 3(126): 67–70. Dontsov D.V., Ambalov Y.M. A method of forecasting the interferon-ribavirin-induced neutropenia in patients with chronic hepatitis C. Kuban Research Medical Gazette. 2011; 3(126): 67-70 [In Russian].

11. Моисеев С.В., Абдурахманов Д.Т. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста. Клиническая фармакология и терапия. 2011; 20(2): 35-40. Moiseev S.V., Abdurakhmanov D.T. How to improve the standard of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C: the role of hematopoietic growth factors. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2011; 20(2): 35-40 [In Russian].

12. Пименов Н.Н., Чуланов В.П. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; 3: 4-10. Pimenov N.N., Chulanov V.P., etc. Hepatitis C in Russia. Epidemiological characteristics and ways to improve the diagnosis and surveillance. Epidemiology and Infectious Diseases. 2012; 3: 4-10 [In Russian].

13. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. Экспертная группа. Руководство для врачей. M., 2014; 32-33. Recommendations for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C / Expert Group. Guidelines for doctors. M., 2014; 32-33 [In Russian].

14. Ющук Н.Д., Знойко О.О., и соавторы. Социальноэкономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в Российской Федерации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2012; 4: 46-50. Yushchuk N.D., Znoyko O.O. et al. The social and economic burden of hepatitis C: a methodology for assessing and calculating difficulties in the Russian Federation. Medical technology. Evaluation and selection. 2012; 4: 46-50 [In Russian].

15. Andreone P., Colombo M., Enejosa J., et al. ABT-450, Ritonavir, Ombitasvir and Dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virological response with or without Ribavirin in treatmentexperienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014; 147(2): 359-365.

16. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E., Marcellin P., Poordad F., et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. New England Journal of Medicine. 2011; 364: 1207-1217.

17. Bakulin I., Pasechnikov V., Varlamicheva A., Sannikova I. NS3 protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: Efficacy and safety. World J. Hepatol. 2014; 6(5): 326 –339

18. Cooper C.L., Al-Bedwawi S., Lee C., Garber G. Rate of infectious complications during interferon-based therapy for Hepatitis C is not related to neutropenia. Clinical Infectious Diseases. 2006; 42: 1674-1678.

19. EASL Recommendation on Treatment of Hepatitis C. Hepatology. 2015; 63: 199-236.

20. Hezode C., Dorival C., Zoulium F., et al. Safety of Telaprevir or Boceprevir in Combination with Peginterferon alfa/Ribavirin, in Cirrhotic Non Responders. First Results of the French Early Access Program (ANRS CO-20-CUPIC). 47 Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2012). Barcelona, April 18-22, 2012.

21. Kowdley K.V. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy. Clinical Gastroenterology. 2005; 39: Suppl. 3-8.

22. Leach H.J., O’Connor D.P., Simpson R.J., Rifai H.S., Mama Sch. K., Lee R.E. An exploratory decision tree analysis to predict cardiovascular disease risk in African American women. Health Psychology. 2016; 35(4): 397-402.

23. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. New England Journal of Medicine. 2011; 364(13): 1195-1206

24. Sulkowski M.S. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy. Clinical Liver Diseases. 2005; 9: 601-616.

25. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G.et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology. 2002; 36: 1273-1279.