ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Статины являются одними из наиболее распространенных гиполипидемических препаратов в клинической практике. Целью данно го обзора было систематизировать наиболее частые побочные эффекты статинов, представив механизмы их развития, диагностику, тактику лечения и профилактику. По данным реестров и наблюдательных исследований частота развития статин-ассоциированных мышечных симптомов значительно выше, чем в рандомизированных контролируемых исследованиях. Диагностика клинических проявлений мышечных симптомов затруднена, так как часто базируется на субъективной оценке больного и врача. При этом плазменные уровни креатинкиназы нередко остаются в пределах нормы или незначительно повышенными. В многочисленных исследованиях также продемонстрировано наличие ассоциации между применением статинов и развитием сахарного диабета. Стойкое и существенное повышение уровня трансаминаз часто обусловлено взаимодействием статинов с другими лекарственными препаратами, применением высоких дозировок и наличием сопутствующих заболеваний. Перед назначением статинов необходимо проведение базисных гликемических тестов, определение уровня печеночных трансаминаз и креатинкиназы для выявления пациентов с высоким риском развития побочных эффектов. Неоднозначны результаты ряда рандомизированных контролируемых исследований о риске развития геморрагических инсультов при проведении статиновой терапии. Предполагается, что статины могут ингибировать канцерогенез путем индукции апоптоза или ингибирования роста клеток, ангиогенеза и инвазии. Однако результаты доклинических и клинических исследований противоречат друг другу. Большинство исследований, посвященных изучению эффективности статинов и их побочных эффектов, являются наблюдательными или ретроспективными, в связи с чем, существует необходимость в проведении более крупных проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с длительным периодом наблюдения. Врачу любой специальности требуется знать потенциальные негативные последствия применения статинов, учитывая расширение показаний к их применению. Понимание фармакокинетики статинов имеет первостепенное значение для обеспечения безопасности пациентов. Необходимо учитывать дозировки, пути метаболизма и факторы риска развития лекарственного взаимодействия с целью минимизации побочных эффектов статинов.

статины, холестерин, побочные эффекты, миопатия, сахарный диабет, печень, инсульт, рак

1. Российские рекомендации РКО, НОА, РосОКР. VI пересмотр. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Москва. 2017. RCS, NSA, RSCR Guidelines. VI revision. Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders in order to prevent and treat atherosclerosis. Moscow. 2017 [in Russian].

2. Российские рекомендации РКО, НОА, РосОКР. V пересмотр. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Москва. 2012. RCS, NSA, RSCR Guidelines. Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders in order to prevent and treat atherosclerosis. Moscow. 2012 [in Russian].

3. Национальные рекомендации РКО, НОПК, РОПНЗ «Кардиоваскулярная профилактика 2017». Москва. 2017; 289 с. RCS, NSPC, RSPND National Guidelines “Cardiovascular Prevention 2017”. Moscow. 2017; 289 p. [in Russian].

4. Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016; 37(39): 2999-3058. doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272

5. NICE cliniical guideline. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. 2014.

6. NICE cliniical guideline. Lipid modification. 2014.

7. Diamond D.M., Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2015: 1–10. DOI: 10.1586/17512433.2015.1012494

8. Johnson B.F., LaBelle P., Wilson J. et al. Effects of lovastatin in diabetic patients treated with chlorpropamide. Clin. Pharmacol. Ther. 1990; 48: 467-472.

9. Bero L., Oostvogel F., Bacchetti P., Lee K. Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug–Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efficacious than Others. PLOS Medicine. 2007; 4(6): e184. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040184

10. Backes J.M., Kostoff M.D., Gibson C.A., Ruisinger J.F. Statin-Associated Diabetes Mellitus: Review and Clinical Guide. South Med J. 2016; 109(3): 167-73. doi: 10.14423/SMJ.0000000000000423

11. Ahn R. et al. Financial ties of principal investigators and randomized controlled trial outcomes: cross sectional study. MJ. 2017; 356: i6770 https://doi.org/10.1136/bmj.i6770

12. Delgado A.F. The association of funding source on effect size in randomized controlled trials: 2013–2015—A cross-sectional survey and meta-analysis. Trials. 2017; 18(1): 125. doi: 10.1186/s13063-017-1872-0.

13. Hamazaki T., Okuyama H., Ogushi Y., Hama R. Towards a Paradigm Shift in Cholesterol Treatment. A Re-Examination of the Cholesterol Issue in Japan. Ann. Nutr. Metab. 2015; 66(suppl 4): 1–116 DOI: 10.1159/000381654

14. Krumholz H. Statins evidence: when answers also raise questions. BMJ. 2016; 354: i4963 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i4963

15. Redberg R.F., Katz M.H. Healthy men should not take statins. JAMA. 2012 Apr 11; 307(14): 1491-2. doi: 10.1001/jama.2012.423.

16. Godlee F. Statins: we need an independent review. BMJ. 2016; 354: i4992 doi: 10.1136/bmj.i4992

17. Петров В.И., Смусева О.Н., Соловкина Ю.В. Безопасность статинов. Вестник ВолгГМУ. 2012; 4 (44): 9-14. Petrov V.I., Smuseva O.N., Solovkina Yu.V. Safety of statins. Bulletin of VolgGMU. 2012; 4 (44): 9-14 [in Russian].

18. Fernandez G. et al. Statin myopathy: A common dilemma not reflected in clinical trials. Cleveland clinic journal of medicine. 2011; 78 (6) : 393-403.

19. Напалков Д.А. Безопасность статинов: что нужно знать практикующему врачу? Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2014;10(2): 334-338. Napalkov D.A. The safety of statins: what does the practitioner need to know? Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014; 10 (2): 334- 338 [in Russian].

20. Thompson P.D., Panza G., Zaleski A., Taylor B. Statin-Associated Side Effects. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67(20):2395-2410. doi: 10.1016/j.jacc.2016.02.071

21. Banach M., Rizzo M., Toth P.P. et al. Statin intolerance — an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Archives of Medical Science: AMS. 2015; 11(1): 1-23. doi:10.5114/aoms.2015.49807

22. Румянцев Н.А. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами. Терапевтический архив. 2017; 1: 82-88. Rumyantsev N.A. Use of pharmacogenetic testing to prevent unwanted drug reactions during statin therapy. Therapeutic archive. 2017; 1: 82-88 [in Russian].

23. Rosenson R.S., Baker S.K., Jacobson T.A. et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J. Clin. Lipidol. 2014; 8(3Suppl): S58-S71.

24. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A. et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management.European Heart Journal. 2015; 36(17): 1012-1022. doi:10.1093/eurheartj/ehv043

25. Bruckert E., Hayem G., Dejager S. et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients — the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403–414.

26. Buettner C., Davis R.B., Leveille S.G. et al. Prevalence of musculoskeletal pain and statin use. J. Gen. Intern. Med. 2008; 23:1182–1186.

27. Spence D.J., Dresser G.K. Overcoming Challenges with Statin Therapy. J. Am. Heart Assoc. 2016; 5: e002497; doi: 10.1161/JAHA.115.002497

28. Vladutiu G.D. Genetic predisposition to statin myopathy. Curr Opin Rheumatol. 2008; 20: 648–655.

29. Казаков Р.Е., Евтеев В.А., Муслимова О.В., Мазеркина И.А., Демченкова Е.Ю. Значение генетических факторов в прогнозировании побочного действия статинов. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 8: 691-698. Kazakov R.E., Evteev V.A., Muslimova O.V., Mazarkina I.A., Demchenkova E.Yu. The importance of genetic factors in predicting the side effects of statins. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2016; 8: 691-698 [in Russian].

30. Guyton J.R. et al. An assessment by the Statin Intolerance Panel: 2014 update. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8 (3): S72 — S81 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.03.002

31. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Шаварова Е.К. Безопасность статинов: реальное и надуманное. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(2): 105-112. Kobalava Zh.D., Willewalde S.V., Shavarova E.K. The safety of statins: real and contrived. Cardiovascular therapy and prevention. 2007; 6 (2): 105-112. [in Russian].

32. Sinzinger H., O’Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 57:525–528.

33. Stone N.J., Robinson J., Lichtenstein A. et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. Circulation. 2013. doi.org/10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a

34. Rizos C.V., Elisaf M.S. Statin myopathy: navigating the maze. Curr. Med. Res. Opin. 2017; 33(2): 327-329. doi: 10.1080/03007995.2016.12 55601. Epub 2016 Nov 11.

35. Mammen A.L. Statin-Aociated Autoimmune Myopathy. N. Engl. J. Med. 2016; 374:664-669 DOI: 10.1056/NEJMra1515161

36. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Терапия статинами и риск развития сахарного диабета. Эффективная фармакотерапия. 2015; 11: 26-33. Kobalava Zh.D., Willewalde S.V. Therapy with statins and the risk of developing diabetes. Effective pharmacotherapy. 2015; 11: 26-33. [in Russian].

37. Food and Drug Administration. FDA drug safety com- munication: important safety label changes to cholesterol lowering statin drugs. Available at: www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm293101.htm.

38. Mora S., Glynn R.J., Hsia J. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia: results from the Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) and meta-analysis of women from primary prevention trials. Circulation 2010; 121: 1069Y1077.

39. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 1623Y1630.

40. Ahmed S., Cannon C.P., Murohy S.A., Braunwald E. Acute coronary syndromes and diabetes: is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE IT-TIMI 22 trial. Eur. Heart J. 2006; 27: 2323–9

41. Kwang K.K. et al. Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increases Ambient Glycemia in Hypercholesterolemic Patients. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55(12): 1209–1216. doi: 10.1016/j.jacc.2009.10.053

42. Sattar N. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010; 375(9716): 735-42. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61965-6.

43. Preiss D. et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011; 305(24): 2556-64. doi: 10.1001/jama.2011.860.

44. Macedo A.F., Douglas I., Smeeth L., Forbes H., Ebrahim S. Statins and the risk of type 2 diabetes mellitus: cohort study using the UK clinical practice pesearch datalink. BMC Cardiovasc. Disord. 2014; 14: 85. doi: 10.1186/1471-2261-14-85.

45. Dormuth C.R., Filion K.B., Paterson J.M. et al. Higher potency statins and the risk of new diabetes: multicentre, observational study of administrative databases. BMJ. 2014; 348: g3244. doi: 10.1136/bmj.g3244

46. Culver, A.L., Ockene I.S., Balasubramanian R. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the women’s health initiative. Arch. Intern. Med. 2012; 172: 144-52.

47. Yoon D., Sheen S.S., Lee S., Choi Y.J., Park R.W., Lim H.S. Statins and risk for new-onset diabetes mellitus: A real-world cohort study using a clinical research database. Medicine (Baltimore). 2016; 95(46): e5429.

48. Zaharan N.L., Williams D., Bennett K. Statins and risk of treated incident diabetes in a primary care population. Br. J. Clin. Pharmacol 2013; 75: 1118-1124.

49. Carter A.A., Gomes T., Camacho X. et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population-based study. BMJ. 2013; 346: f2610.

50. Ganda O.P. Statin-induced diabetes: incidence, mechanisms, and implications. F1000Research. 2016; 5: F1000 Faculty Rev-1499. doi:10.12688/f1000research.8629.1.

51. Aiman U., Khan R.A. Statin induced diabetes and its clinical implications. J. Pharmacol. Pharmacother. 2014; 5(3): 181–185. doi: 10.4103/0976-500X.136097

52. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Шептулина А.Ф. Статины и сахарный диабет: риск и польза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(6): 85-90. Drapkina O.M., Korneeva O.N., Sheptulina A.F. Statins and diabetes mellitus: risk and benefit. Cardiovascular therapy and prevention. 2012; 11 (6): 85-90 [in Russian].

53. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Что гастроэнтеролог должен знать о статинах? Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014; 1: 3-15. Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Bueverova E.L. What should a gastroenterologist know about statins? Clinical prospects of gastroenterology, hepatology. 2014; 1: 3-15. [in Russian].

54. Cederberg H., Stančáková A., Yaluri N. et al.: Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6-year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia. 2015; 58(5): 1109–17.

55. Amarenco P. et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N. Engl. J. Med. 2006; 355(6): 549-59 DOI: 10.1056/NEJMoa061894

56. Goldstein L.B., Amarenco P., Szarek M., Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study. Neurology. 2008; 70(24 Pt 2): 2364-70. DOI: 10.1212/01.wnl.0000296277.63350.77

57. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterollowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet. 2004; 363: 757–67.

58. Westover M.B. et al. Should Statins be Avoided after Intracerebral Hemorrhage? Arch. Neurol. 2011; 68(5): 573–579. doi: 10.1001/archneurol.2010.356

59. Künzl M., Wasinger C., Hohenegger M. Statins role in cancer prevention and development-recent meta-analyses. World J. Pharmacol. 2013; 2(4): 100-106

60. Taylor M.L., Wells B.J., Smolak M.J. Statins and cancer: a meta-analysis of case-control studies. Eur. J. Cancer Prev. 2008; 17: 259-268.

61. Bardou M., Barkun A., Martel M. Effect of statin therapy on colorectal cancer. Gut. 2010; 59: 1572-1585.

62. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360(9346): 1623-30.

63. Ravnskov U., McCully K.S., Rosch P.J. The statin-low cholesterolcancer conundrum. QJM: An International Journal of Medicine. 105 (4); 2012: 383–388 https://doi.org/10.1093/qjmed/hcr243

64. Rossebo A.B. et al. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N. Engl. J. Med 2008; 359:1343-1356. DOI: 10.1056/NEJMoa0804602

65. McDougall J.A., Malone K.E., Daling J.R. et al. Long-term statin use and risk of ductal and lobular breast cancer among women 55 to 74 years of age. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013; 22(9): 1529-37. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0414.

66. Sacks F.M. The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels. N. Engl. J. Med. 1996; 335:1001-1009. DOI: 10.1056/NEJM199610033351401

67. Wiggins B.S., Saseen J.J., Page R.L., et al. Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions with Statins and Select Agents Used in Patients with Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2016; 134: e468-e495 doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456.