Фокально-сегментарный гломерулосклероз: современное состояние проблемы

Одним из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов гломерулопатии является фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), который выявляется при нефробиопсии у 5-20% больных с нефротическим синдромом (НС) и у 15% взрослых больных с хроническим гломерулонефритом. ФСГС рецидивирует в трансплантированной почке у 30-50% больных. Среди взрослых больных ФСГС преобладают мужчины. Плохой прогноз ФСГС объясняется неоднородностью заболевания и усугубляется плохим ответом на лечение. По современным данным ФСГС характеризуется склерозом мезангиальной матрицы, гиалинозом, повреждением капилляров, увеличением пенистых клеток и их адгезией между гломерулярным пучком и капсулой Боумена. В 2004 году было предложено следующие гистологические варианты ФСГС: верхушечный, перихилярный, коллабирующий, клеточный и классический. Каждый гистологический вариант ФСГС различается по этиологии, ответу на лечение и по прогнозу. Клиническая диагностика первичного ФСГС должна базироваться на исключении вторичных причин заболевания. Очаговые склеротические изменения в клубочках могут быть вызваны разными факторами и встречаться при различных состояниях, в том числе, и при уже имеющейся патологии почек. По данным международных рекомендаций при терапии ФСГС следует ориентироваться на величину суточной протеинурии. Для больных с ФСГС без выраженной протеинурии рекомендуется использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). При ФСГС и НС наряду с иАПФ или БРА II используется иммуносупрессивная терапия. Взрослым больным глюкокортикоиды (ГК) назначаются ежедневно в один прием в дозе 1 мг/кг сутки, максимальная доза составляет 80 мг при ежедневном приеме и 120 мг при альтернирующем режиме. Резистентность к ГК констатируется при отсутствии эффекта через 16 недель. При наличии противопоказаний или непереносимости ГК используется ингибиторы кальцинейрина. Рекомендуемая начальная доза циклоспорина составляет 2мг/кг/сутки, принимается два раза в сутки с постепенным увеличением до 3,5-4 мг/кг/сутки. Длительность терапии при удовлетворительной переносимости циклоспорина составляет более шести месяцев. После достижения полной ремиссии дозу циклоспорина снижают постепенно по 0,5 мг/кг/сутки до минимально эффективной дозы (1,5-2 мг/кг/сутки) и проводят такую поддерживающую терапию в течение 1-2 лет. Возможен вариант терапии с использованием более низких доз ГК и циклоспорина, либо комбинация микофенолата мофетила с высокой дозой дексаметазона.

фокально-сегментарный гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефротический синдром, иммуносупрессанты, моноклональные антитела

1. Saleem M.A. Molecular stratification of idiopathic nephrotic syndrome. Nat Rev Nephrol. 2019; 15: 750–765. DOI:10.1038/s41581-019-0217-5

2. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Непринцева Н.В. и др. Мочевые биомаркеры повреждения подоцитов: значение для оценки течения и прогноза хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив. 2015; 6(87): 34-39. DOI: 10.17116/terarkh201587634-39

3. Смирнов А.В. Лечение гломерулопатий циклоспорином: правильный подход с неверным обоснованием. Нефрология. 2010; 14(4): 9-22. DOI:https://doi.org/10.24884/1561-6274-201014-4-9-22

4. Beaudreuil S., Lorenzo H.K., Elias M. et al. Optimal management of primary focal segmental glomerulosclerosis in adults. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017; 10: 97–107. Published 2017 May 10. DOI:10.2147/IJNRD.S126844

5. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Цыгин А.Н. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению фокальносегментарного гломерулосклероза. Нефрология. 2015; 19(1): 78-85. DOI:https://doi.org/10.24884/1561-6274-201519-1-56-61

6. Chashmniam S., Kalantari S., Nafar M., & Boroumandnia N. The Metabolomics Signature Associated with Responsiveness to Steroid Therapy in Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Pilot Study. Revista de Investigación Clínica. 2019; 71: 2: 106-115. DOI:10.24875/RIC.18002668

7. Li M., Alfieri C.M., Morello W. et al. Assessment of increased glomerular permeability associated with recurrent focal segmental glomerulosclerosis using an in vitro model of the glomerular filtration barrier. Journal of Nephrology. 2019; 1-9. DOI:10.1007/s40620-01900683-2

8. Мельник А.А. Фокально-сегментарный гломерулосклероз: генетический анализ и целевая терапия. Почки. 2018; 7(1): 35-49. DOI:10.22141/2307-1257.7.1.2018.122218.

9. Feng D., DuMontier C., Pollak M.R. Mechanical challenges and cytoskeletal impairments in focal segmental glomerulosclerosis. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2018; 314: 5: F921-F925. DOI:https://doi.org/10.1152/ajprenal.00641.2017

10. Lu C.C., Wang G.H., Lu J. et al. Role of podocyte injury in glomerulosclerosis. Renal Fibrosis: Mechanisms and Therapies. Springer, Singapore. 2019; 195-232. DOI:https://doi.org/10.1007/978-981-13-8871-2_10

11. Wharram B.L., Goyal M., Wiggins J.E. et al. Podocyte depletion causes glomerulosclerosis: diphtheria toxin-induced podocyte depletion in rats expressing human diphtheria toxin receptor ransgene. J Am Soc Nephrol. 2005; 16(10): 2941-52. DOI:10.1681/ASN.2005010055

12. Hildebrandt F. Genetic kidney diseases. Lancet. 2010; 10: 375(9722): 1287-1295. DOI:10.1016/S0140-6736(10)60236-X

13. Игнатова М.С., Длин В.В. Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее. Рос вестн перинатол и педиатр 2017; 62:(6): 29–44. DOI:10.21508/1027–4065–2017–62–6–29–44

14. Sánchez de la Nieta M.D., Arias L.F., de la Torre M. et al. Familial focal and segmentary hyalinosis. Nefrologia. 2003;23(2):172-6. PMID: 12778884. [in Spanish]

15. Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. The Lancet. 1974; 304: 7880: 556-560. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(74)91880-7

16. Батюшин М.М., Гадаборшева Х.З., Сарвилина И.В. и др. Взаимосвязь MCP-1 и тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите. Нефрология. 2017; 21(5): 22-27. DOI: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-19-24

17. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. и др. Оценка дисфункции подоцитов по степени нефринурии при протеинурических формах хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив. 2011; 6(83): 18-23

18. Yu D., Petermann A., Kunter U. et al. Urinary podocyte loss is a more specific marker of ongoing glomerular damage than proteinuria. Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16: 6: 17331741. DOI:10.1681/ASN.2005020159

19. Löwik M.M., Groenen P.J., Levtchenko E.N. et al. Molecular genetic analysis of podocyte genes in focal segmental glomerulosclerosis a review. European journal of pediatrics. 2009; 168: 11: 1291. DOI:https://doi.org/10.1007/s00431-009-1017-x

20. D’Agati V.D., Kaskel F.J., Falk R.J. Focal segmental glomerulosclerosis. New England Journal of Medicine. 2011; 365: 25:2398-2411. DOI:10.1056/NEJMra1106556

21. Shankland S.J. The podocyte’s response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney international. 2006; 69: 12:2131-2147. DOI:https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000410

22. D’Agati V., Fogo A., Bruijn J., Jennette J.C. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis. 2004; 43(2): 368-382. PMID: 14750104. DOI:10.1053/j.ajkd.2003.10.024

23. Самусева Е.С. Первичный фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС): проблемы патоморфологической диагностики. Український журнал нефрології та діалізу. 2011; 2(30): 52-60

24. Kambham N., Markowitz G.S., Valeri A.M. et al. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic Kidney Int. 2001; 59: 4: 14981509. DOI:https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2001.0590041498.x

25. Stokes M.B., Valeri A.M., Markowitz G.S., & D’Agati V.D. Cellular focal segmental glomerulosclerosis: clinical and pathologic features. Kidney international. 2006; 70: 10: 1783-1792. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ki.5001903

26. D’Agati V. The many masks of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney international. 1994; 46: 4: 1223-1241. DOI:https://doi.org/10.1038/ki.1994.388

27. Weiss M.A., Daquioag E., Margolin E.G., Pollak V.E. Nephrotic syndrome, progressive irreversible renal failure, and glomerular «collapse»: A new clinicopathologic entity? American Journal of Kidney Diseases. 1986; 7: 1: 20-28. DOI:https://doi.org/10.1016/S0272-6386(86)80052-X

28. Fogo A.B., Lusco M.A., Najafian B., Alpers C.E. AJKD Atlas of Renal Pathology: focal segmental glomerulosclerosis. American Journal of Kidney Diseases. 2015; 66: 2: e1-e2. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.04.007

29. Nili F., Saboori F., Jahanzad I., Mehrazma M. Electron microscopic findings suggestive of focal and segmental glomerulosclerosis in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome. Ultrastructural pathology. 2019; 43: 1: 6-12. DOI:https://doi.org/10.1080/01913123.2019.1584258

30. Thomas D.B., Franceschini N., Hogan S.L. et al. Clinical and pathologic characteristics of focal segmental glomerulosclerosis pathologic variants. Kidney international. 2006; 69: 5: 920-926. DOI:https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000160

31. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney international. 2004; 65: 6: 2309-2320. DOI:10.1111/j.1523-1755.2004.00653.x

32. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J.F. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the reninangiotensin system on proteinuria in renal disease. Annals of internal medicine. 2008; 148: 1: 30-48. DOI:10.7326/0003-4819-148-1200801010-00190

33. Samuel S., Bitzan M., Zappitelli M. et al. Canadian Society of Nephrology Commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis: management of nephrotic syndrome in children. American Journal of Kidney Diseases. 2014; 63: 3: 354-362

34. Ныркова П.А., Савенкова Н.Д. Исследования эффективности цитостатической терапии часто рецидивирующего, гормонозависимого и со стероидной токсичностью нефротического синдрома у детей. Нефрология. 2015; 19(1): 30-40

35. Савенкова Н.Д, Папаян А.В. Нефротический синдром в практике педиатра. С-Пб., Эскулап. 1999; 256 с.

36. Macian F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function. Nat Rev Immunol. 2005; 5(6): 472-484. DOI:10.1038/nri1632

37. Козловская Л.В. Хронический гломерулонефрит: аргументы в пользу применения циклоспорина.Клиническая нефрология. 2010; 3: 56-61

38. Козловская Л.В. Фокально-сегментарный гломерулосклероз: фокус на циклоспорин. Клиническая нефрология. 2010; 5: 23-28

39. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A. et al. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. North America Nephrotic Syndrome Study Group. Kidney Int. 1999; 56(6): 2220-2226. DOI:10.1046/j.15231755.1999.00778.x.

40. Niaudet P., Habib R. Cyclosporine in the treatment of idiopathic nephrosis. J Am Soc Nephrol. 1994; 5(4): 1049-1056. PMID: 7849244

41. Chapter 6: Idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in adults. Kidney Int Suppl. (2011); 2012 Jun; 2(2): 181-185. DOI: 10.1038/kisup.2012.19

42. Shen X., Jiang H., Ying M. et al. Calcineurin inhibitors cyclosporin A and tacrolimus protect against podocyte injury induced by puromycin aminonucleoside in rodent models. Scientific reports. 2016; 6: 32087. DOI:10.1038/srep32087

43. Klaassen I., Özgören B., Sadowski C.E. et al. Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible. Pediatric nephrology. 2015; 30: 9: 1477-1483. DOI:10.1007/s00467015-3109-3

44. Giglio S., Provenzano A., Mazzinghi B. et al. Heterogeneous genetic alterations in sporadic nephrotic syndrome associate with resistance to immunosuppression. Journal of the American Society of Nephrology. 2015; 26: 1: 230-236. DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2013111155

45. Fu Y.F., Liu G.l. Mycophenolate Mofetil Therapy for children with lupus nephritis refractory to both intravenous cyclophosphomide and cyclosporine. Clin Nephrol. 2001; 55(4): 318–321. PMID: 11334319

46. Ulinski T., Ranchin B., Said M-H. Switch from cyclosporine A (CyA) to mycophenolate mofetil improves kidney function in children with nephrotic syndrome and CyA- induced nephrotoxicity. Nephrology Dialis Transplantation. 2003; 18(Suppl 4): 261

47. Gulati S., Pokhariyal S., Sharma R.K. et al. Pulse cyclophosphamide therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16(10): 2013–2017. PMID: 11572890

48. Nakagawa T., Shiratori A., Kawaba Y. et al. Efficacy of rituximab therapy against intractable steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatrics International. 2016; 58: 10: 1003-1008. DOI: https://doi.org/10.1111/ped.12948

49. Kamei K., Okada M., Sato M. et al. Rituximab treatment combined with methylprednisolone pulse therapy and immunosuppressants for childhood steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2014; 29(7): 1181–1187. DOI: 10.1007/s00467-014-2765-z

50. Wang C.S., Liverman R.S., Garro R. et al. Ofatumumab for the treatment of childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2017; 32(5): 835–841. DOI: 10.1007/s00467-017-3621-8

51. Ravani P., Bonanni A., Ghiggeri G.M. Randomised controlled trial comparing ofatumumab to rituximab in children with steroiddependent and calcineurin inhibitor-dependent idiopathic nephrotic syndrome: study protocol. BMJ Open. 2017; 7: e013319. DOI:10.1136/bmjopen-2016-013319

52. Solomon S., Zolotnitskaya A., Del Rio M. Ofatumumab in posttransplantation recurrence of focal segmental glomerulosclerosis in a child. Pediatric transplantation. 2019; С. e13413. DOI:https://doi.org/10.1111/petr.13413