Воздействие комбинированной терапии с мелатонином на ферментативное звено глутатионовой системы и уровень трансформирующего фактора роста-β1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек

Цель работы. Целью работы являлась оценка воздействия комбинированной терапии с мелатонином на клинико-биохимические показатели развития хронической болезни почек (ХБП) и сахарного диабета (СД) 2 типа, функционирование ферментативного звена глутатионовой антиоксидантной системы и активность ферментов — поставщиков NADPH, а также уровень трансформирующего фактора роста-β1 и липидный профиль пациентов.

Материалы и методы. В исследовании принимало участие 60 пациентов (19 мужчин и 41 женщина, средний возраст — 65,6±9,3 года) с ХБП и СД 2 типа. Пациенты были разделены на 2 группы. Первая группа пациентов находилась на базисном лечении (n=30, 8 мужчин и 22 женщины, средний возраст — 64,1±7,9 года); вторая группа участников (n=30, 11 мужчин и 19 женщин, средний возраст — 69,0±10,5 года) дополнительно к базисной терапии получала 2 мг мелатонина. Контрольную группу составили 65 практически здоровых лиц (30 мужчин и 35 женщин, средний возраст — 42,3±17,7 года) с нормальными показателями общего и биохимического анализов крови. В ходе работы был осуществлен анализ клинико-биохимических показателей и липидного профиля в сыворотке крови, уровня трансформирующего фактора роста-β1 методом иммуноферментного анализа, активности ферментов глутатионовой антиоксидантной системы и NADPH-генерирующих ферментов спектрофотометрическим методом.

Результаты. Применение мелатонина на фоне базисного лечения по сравнению со стандартной терапией способствовало снижению протеинурии (p=0,01), гипергликемии (p=0,019), концентрации мочевины (p=0,043), гликированного гемоглобина (p=0,045) и трансформирующего фактора роста-β1 (p=0,020) у пациентов с ХБП. Кроме того, использование данного препарата оказывало воздействие на липидный профиль и приводило к возрастанию активности ферментов глутатионовой антиоксидантной системы, ферментов — поставщиков NADP H, что отражает эффективность формирования компенсаторного ответа в условиях активации свободнорадикального окисления на фоне гипергликемии. Заключение. Наблюдаемые в ходе исследования различия, очевидно, были вызваны действием мелатонина, для которого характерен нефропротекторный и гипогликемический эффекты, способность нейтрализовывать свободные радикалы и активизировать функционирование компонентов антиоксидантной системы.-

1. Hwang S.J., Tsai J.C., Chen H.C. Epidemiology, impact and preventive care of chronic kidney disease in Taiwan. Nephrology (Carlton). 2010; 15(S2): 3-9. doi: 10.1111/j.1440-1797.2010.01304.x.

2. Chawla L.S., Bellomo R., Bihorac A. et al. Acute kidney disease and renal recovery: consensus report of the Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup. Nat Rev Nephrol. 2017; 13(4): 241-257. doi: 10.1038/nrneph.2017.2.

3. Chang A.S., Hathaway C.K., Smithies O. et al. Transforming growth factor-β1 and diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(8): F689-F696. doi: 10.1152/ajprenal.00502.2015.

4. Chung A.C.K., Dong Y., Yang W. et al. Smad7 suppresses renal fibrosis via altering expression of TGF-β/Smad3- regulated microRNAs. Mol Ther. 2013; 21(2): 388-398. doi: 10.1038/mt.2012.251.

5. Крыльский Е.Д., Попова Т.Н., Кирилова Е.М. Активность глутатионовой антиоксидантной системы и NADPН-генерирующих ферментов при экспериментальном ревматоидном артрите у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 160(7): 30-33. doi: 10.1007/s10517-015-3089-0.

6. Ruiz-Ortega M., Rayego-Mateos S., Lamaset S. et al. Targeting the progression of chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2020; 16: 269–288. doi: 10.1038/s41581-019-0248-y

7. Горбенко М.В., Попова Т.Н., Шульгин К.К., и др. Влияние мелаксена и вальдоксана на активность глутатионовой антиоксидантной системы и НАДФН-генерирующих ферментов в сердце крыс при экспериментальном гипертиреозе. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(10): 12-15. doi: 10.30906/0869-2092-2013-76-10-12-15.

8. Ассоциация нефрологов. Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек». 2019; 169 с.

9. Kryl’skii E.D., Popova T.N., Safonova O.A. et al. Transcriptional Regulation of Antioxidant Enzymes Activity and Modulation of Oxidative Stress by Melatonin in Rats Under Cerebral Ischemia / Reperfusion Conditions. Neuroscience. 2019; 406: 653-666. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.01.046.

10. Iskusnykh I.Y., Kryl’skii E.D., Brazhnikova D.A. et al. Novel Antioxidant, Deethylated Ethoxyquin, Protects against Carbon Tetrachloride Induced Hepatotoxicity in Rats by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Apoptosis. Antioxidants. 2021; 10(1): 122. doi: 10.3390/antiox10010122.

11. Popov S.S., Shulgin K.K., Popova T.N. et al. Effects of MelatoninAided Therapy on the Glutathione Antioxidant System Activity and Liver Protection. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 2015; 29(10): 449-457. doi: 10.1002/jbt.21705.

12. Meng X., Li Y., Li S. et al. Dietary Sources and Bioactivities of Melatonin. Nutrients. 2017; 9(4): E367. doi: 10.3390/nu9040367.

13. Stacchiotti A., Favero G., Giugno L. et al. Mitochondrial and Metabolic Dysfunction in Renal Convoluted Tubules of Obese Mice: Protective Role of Melatonin. PLoS One. 2014;9(10): e111141. doi: 10.1371/journal.pone.0111141.

14. Xavier S., Vasko R., Matsumoto K. et al. Curtailing Endothelial TGF-β Signaling Is Sufficient to Reduce Endothelial-Mesenchymal Transition and Fibrosis in CKD. Journal of the American Society of Nephrology. 2015;26(4):817-829. doi: 10.1681/ASN.2013101137.

15. Gu Y.Y., Liu X.S., Huang X.R. et al. Diverse Role of TGF-β in Kidney Disease. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 123. doi: 10.3389/fcell.2020.00123.

16. Obayashi K., Saeki K., Iwamoto J. et al. Exposure to Light at Night, Nocturnal Urinary Melatonin Excretion, and Obesity/Dyslipidemia in the Elderly: A Cross-Sectional Analysis of the HEIJO-KYO Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013; 98(1): 337–344. doi: 10.1210/jc.2012-2874.

17. Pandi-Perumal S.R., BaHammam A.S., Ojike N.I. et al. Melatonin and Human Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017; 22(2): 122-132. doi: 10.1177/1074248416660622.

18. Lindblom R., Higgins G., Coughlan M. et al. Targeting Mitochondria and Reactive Oxygen Species-Driven Pathogenesis in Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 134-156. doi: 10.1900/RDS.2015.12.134.

19. Huang J.Q., Zhou J.C., Wu Y.Y. et al. Role of glutathione peroxidase 1 in glucose and lipid metabolism-related diseases. Free Radical Biology and Medicine. 2018; 127: 108-115. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2018.05.077.

20. Biswas C., Shah N., Muthu M. et al. Nuclear heme oxygenase-1 (HO-1) modulates subcellular distribution and activation of Nrf2, impacting metabolic and anti-oxidant defenses. J Biol Chem. 2014; 189(39): 26882-26894. doi: 10.1074/jbc.M114.567685.

21. Kilic U., Kilic E., Tuzcu Z. et al. Melatonin suppresses cisplatininduced nephrotoxicity via activation of Nrf-2/HO-1 pathway. Nutr Metab (Lond). 2013; 10(1): 7. doi: 10.1186/1743-7075-10-7.

22. Haeusler R.A., Camastra S., Astiarraga B. et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes. Molecular Metabolism. 2015; 4(3): 222-226. doi: 10.1016/j.molmet.2014.12.007.