Ассоциации полиморфизмов генов и прогноза у высоко приверженных медикаментозной терапии пациентов после инфаркта миокарда

Цель. Оценить наличие ассоциаций генетических факторов с риском развития комбинированной конечной точки (ККТ), включающей смертельные исходы, нефатальные инфаркты миокарда (ИМ) и мозговые инсульты в течение однол етнего наблюдения пациентов, перенесших ИМ и высоко приверженных лекарственной терапии.

Материалы и методы. В исследование включено 250 высоко приверженных медикаментозной терапии пациентов с ИМ (68,8 % мужчин, медиана возраста — 62,8 (54,7; 71,4) года), у которых методом полимеразной цепной реакции определяли полиморфизмы Thr174Met и Met235Thr в гене AGT, Arg389Gly и Ser49Gly в гене ADRB1, Ser447Ter в гене LPL и Leu28Pro в гене APOE, Trp212Ter и G681A в гене CYP2C19, а в дальнейшем оценивали их связь с неблагоприятным исходом. Высоко приверженными медикаментозной терапии считали пациентов, принимавших все назначенные им при выписке лекарственные препараты в течение 12 месяцев наблюдения.

Результаты. Значимая связь с риском развития ККТ была отмечена для полиморфизма гена CYP2C19 (G681A), участвующего в метаболизме клопидогреля. У лиц с зарегистрированными событиями, объединенными в ККТ, генотип GA гена CYP2C19 (G681A) встречался чаще, чем в группе без событий (ОШ 1,97; ДИ 95 % 1,05 — 3,69, p=0,03), а генотип GG — реже (ОШ 0,51; ДИ 95 %, 0,28 — 0,95, p=0,03). Генотип AA статистической значимой связи с прогнозом не имел ввиду малой численности группы пациентов с данным генотипом (n=3). Для аллеля А гена CYP2C19 (G681A) показатель ОШ риска развития ККТ составил 1,96 (ДИ 95 %, 1,06 — 3,64, p=0,03).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода при выборе препаратов из группы ингибиторов Р2Y12-рецепторов для двойной антиагрегантной терапии и, в случае выбора клопидогреля, о необходимости решения вопроса о целесообразности проведения фармакогенетического тестирования по CYP2C19. 

1. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Кутишенко Н.П., и др. Люберецкое исследование смертности (исследование ЛИС): факторы, влияющие на отдаленный прогноз жизни после перенесенного инфаркта миокарда. Профилактическая Медицина. 2013; 16(2-1): 32-8

2. Ibanez B., James S., Agewall S., et al. Acute Myocardial Infarction in Patient Presenting with ST–Segment Elevation (Management of) Guidelines ESC Clinical Practice Guidelines. Eur Heart J. 2018; 39(2): 119–77. doi:10.1093/eurheartj/ehx393

3. Бочаров А.В. Отдаленные результаты аорто–коронарного шунтирования после стентирования клинико–зависимой артерии голометаллическими стентами у больных с острым коронарным синдромом и многососудистым поражением. Российский медико–биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2019; 27(4): 495–502.

4. Якушин С.С., Филиппов Е.В. Анализ смертности от болезней системы кровообращения и сердечно–сосудистой заболеваемости в Рязанской области за период 2012–2016 гг. Наука молодых. (Eruditio Juvenium). 2018; 6(3): 448–461.

5. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Сичинава Д.П. и др. Основные сердечно-сосудистые осложнения и показатели смертности в течение первых полутора лет после перенесенного острого инфаркта миокарда: данные проспективного амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ-ИМ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020; 16(3): 432-43

6. Семенова Ю.В., Кутишенко Н.П., Загребельный А.В. и др. Влияние догоспитальной приверженности пациентов к посещению лечебно-профилактических учреждений на отдаленные исходы острого коронарного синдрома: исследование ЛИС-3. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2017; 13(3): 363-369.

7. Gasior M., Gierlotka M., Pyka Ł., et al. Temporal trends in secondary prevention in myocardial infarction patients discharged with left ventricular systolic dysfunction in Poland. European Journal of Preventive Cardiology. 2018; 25(9): 960–9. doi:10.1177 %2F2047487318770830

8. Practical recommendations for pharmacogenomics based prescription: 2010 ESF–UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010; 12(1): 113–24. doi:10.2217/pgs.10.147

9. Федеральный закон от 25.12.2018 г. № 489–ФЗ О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций. [Электронный ресурс]. URL: http://www. consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?base=LAW&n=314269&req =doc#06434705220241377 (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].

10. Николаев Н.А., Скирденко Ю.П. Российский универсальный опросник количественной оценки приверженности к лечению (КОП–25). Клиническая фармакология и терапия. 2018; 27(1): 74–78.

11. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Поздняков Н.О. и др. Клинико-генетические аспекты терапии пациентов с атеросклерозом. Архивъ внутренней медицины. 2018; 8(1): 45-52. doi:10.20514/2226–6704–2018–8–1–45–52

12. Замахина О.В., Бунова С.С., Николаева Н.А. и др. Влияние полиморфизмов Arg389Gly и Ser49Gly гена ADRB1 на эффективность лечения бисопрололом у больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 11:30–34.

13. Казаков Р.Е., Чеча О.А., Муслимова О.В. и др. Фармако генетические подходы к повышению эффективности и безопасности применения статинов на примере аторвастатина. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8(1): 43-51. doi:10.30895/2312- 7821-2020-8-1-43-51

14. Эрлих А.Д. 12-месячные исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, включённых в российский регистр «РЕКОРД-3». Российский кардиологический журнал. 2018; (3): 23-30. doi:10.15829/1560-4071-2018-3-23-30 15. Khayata, M., Gabra, J. N., Nasser, M. F. et al. Comparison of Clopidogrel With Prasugrel and Ticagrelor in Patients With Acute Coronary Syndrome: Clinical Outcomes From the National Cardiovascular Database ACTION Registry. Cardiology Research. 2017; 8(3): 105–110. https://doi.org/10.14740/cr560w

15. Атабегашвили М.Р., Константинова Е.В., Кузнецова В.А. и др. Выбор блокатора P2Y12-рецепторов для лечения пациента с острым коронарным синдромом: опыт городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова. Медицинский Совет. 2019; (5): 74-79. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-5-74-79

16. Чернов А.А., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Первый мета-анализ отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2015; (2): 19-23.

17. Zhang Y., Zhou, X., Ji, W. et al. Association between CYP2C19*2/*3 Polymorphisms and Coronary Heart Disease. Current Medical Science. 2019; 39: 44–51. doi:10.1007/s11596–019–1998–2

18. Zhong Z., Hou J., Zhang Q. et al. Effect of cytochrome P450 2C19 polymorphism on adverse cardiovascular events after drug–eluting stent implantation in a large Hakka population with acute coronary syndrome receiving clopidogrel in southern China. Eur J Clin Pharmacol. 2018; 74(4): 423–431. doi:10.1007/s00228– 017–2393–1.

19. Pereira, N. L., Rihal, C. S., So et al. (2019). Clopidogrel pharmacogenetics state-of-the-art review and the TAILORPCI study. Circulation: Cardiovascular Interventions, 12(4). doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811

20. Pereira N.L., Farkouh M.E., So D. et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 25;324(8):761-771. doi: 10.1001/jama.2020.12443.

21. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2020; 1–152. [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov. ru/recomend/154_3 (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].

22. Российское кардиологическое общество, Ассоциация сердечнососудистых хирургов России. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4103.

23. Лабораторная служба Хеликс. Цитохром P450 2C19. Генотипирование по маркеру CYP2C19 G681A [Электронный ресурс]. URL: https://helix.ru/Catalog/item/18-084 (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].

24. Лаборатория Литех. Анализ определение резистентности к клопидогрелу (плавикс) [Электронный ресурс]. URL: https://analyz24.ru/katalog/opredelenie-rezistentnostik-klopidogrelu-plavix-cyp2c19-2-945.html (дата обращения: 12.03.2021). [In Russian].

25. Солодун М.В., Аксентьев С.Б., Никифоров А.А. и др. Оценка влияния генетических факторов на отдаленный прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Клиническая фармакология и терапия. 2016; 25(3): 31–36.

26. Комиссарова С.М., Ниязова С.С., Чакова Н.Н. и др. Влияние полиморфных вариантов генов, кодирующих симпатоадреналовую систему, на фенотипические проявления у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Российский кардиологический журнал. 2015;(6):75-80. doi: 10.15829/1560- 4071-2015-6-75-80