Перспективы лечения идиопатического легочного фиброза

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является тяжелым прогрессирующим заболеванием легких неизвестной этиологии со средней распространенность ю 15 на 100000 населения в мире. Различают спорадические, синдромальные и семейные случаи болезни. Спорадические случаи относятся к многофакторным заболеваниям и ассоциированы с возрастом, вирусными инфекциями, курением и вдыханием пыли, контактом с химическими реагентами и лекарствами, гастроэзофагальной рефлюксной болезнью. Выявлена ассоциация спорадического ИЛФ с аллельными вариантами генов AKAP13, ATP11A, DPP9, DSP, IVD, IL1RN, FAM13A, MUC5B, SFTPC, SPPL2C, TERC, TERT, TOLLIP. Синдромальный ИЛФ описан при синдроме Германского-Пудлака. Семейные случаи болезни обусловлены мутациями в генах, кодирующих белки сурфактанта (SFTPC), муцина (MUC5B), нуклеазу деаденилирования (PARN), участвующие в функционировании теломер (RTEL1, TERC, TERT). В 2000 году Американское торакальное сообщество рекомендовало глюкокортикоиды и цитостатики для лечения ИЛФ с целью воздействия на воспалительный процесс при активации фибробластов и их аккумулировании во внеклеточном матриксе легких. Эти рекомендации до сих пор используются практике, несмотря на публикации достоверных данных о повышенной смертности и случаев госпитализации пациентов с ИЛФ, принимающих преднизолон и азатиоприн. Согласно данным недавних метаанализов, наиболее эффективными в лечении ИЛФ являются пирфенидон (ингибитор синтеза факторов роста проколлагенов I и II) и нинтенадиб (ингибитор тирозинкиназы). Поскольку важную роль в этиопатогенезе болезни играют генетические факторы, перспективен поиск методов таргетной терапии с использованием в качестве мишеней специфических некодирующих РНК, изменения экспрессии которых не характерны для других бронхолегочных заболеваний. К ним относятся miR-9-5p, miR-27b, miR-153, miR-184, miR-326, miR-374, miR-489, miR-630, miR-1343 (уровень их снижается при болезни); miR-340, miR-424, miR-487b, miR-493, lncRNA AP003419.16, lncRNA AP003419.16 (повышенная экспрессия при ИЛФ).

1. Zhao J., Ren Y., Qu Y. et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic assessment of pulmonary rehabilitation mixture for the treatment of pulmonary fibrosis. Sci. Rep. 2017; 7: 3458. doi: 10.1038/s41598-017- 02774-1.

2. Chioma O.S., Drake W.P. Role of Microbial Agents in Pulmonary Fibrosis. Yale J. Biol. Med. 2017; 90: 219-227.

3. Thomas A.Q., Lane K., Phillips J. et al. Heterozygosity for a surfactant protein C gene mutation associated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspecific interstitial pneumonitis in one kindred. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. 1; 165(9): 1322-8. doi: 10.1164/rccm.200112-123OC.

4. Tsakiri K.D., Cronkhite J.T., Kuan P.J. et al. Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007; 104(18): 7552-7. doi: 10.1073/pnas.0701009104.

5. Fernandez B.A., Fox G., Bhatia R. et al. A Newfoundland cohort of familial and sporadic idiopathic pulmonary fibrosis patients: clinical and genetic features. Respir. Res. 2012; 13:64. doi: 10.1186/1465- 9921-13-64.

6. Seibold M.A., Wise A., Speer M. et al. A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 1503–12. doi: 10.1056/NEJMoa1013660.

7. Stuart B.D., Choi J., Zaidi S. et al. Exome sequencing links mutations in PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and telomere shortening. Nat. Genet. 2015; 47: 512–517. doi: 10.1038/ng.3278.

8. Gochuico B.R., Huizing M., Golas G.A. et al. Interstitial lung disease and pulmonary fibrosis in Hermansky-Pudlak syndrome type 2, an adaptor protein-3 complex disease. Mol. Med. 2012; 18(1): 56-64. doi: 10.2119/molmed.2011.00198.

9. Raghu G., Weycker D., Edelsberg J. et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2006; 174: 810-816. doi: 10.1164/rccm.200602-163OC.

10. Sheng G., Chen P., Wei Y. et al. Viral Infection Increases the Risk of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Meta-Analysis. Chest. 2020; 157(5): 1175-1187. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.032.

11. Sgalla G., Iovene B., Clavello M. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management. Respir. Res. 2018; 19(1): 32. doi: 10.1186/s12931-018-0730-2.

12. Methot D.B., Leblanc E., Lacasse Y. Meta-analysis of Gastroesophageal Reflux Disease and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest. 2019; 155: 33-43. doi: 10.1016/j.chest.2018.07.038.

13. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000; 161: 646-64. doi: 10.1164/ajrccm.161.2.ats3-00.

14. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G., Anstrom K. et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med. 2012; 366(21): 1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354.

15. Wyman A.E., Noor Z., Fishelevich R. et al. Sirtuin 7 is decreased in pulmonary fibrosis and regulates the fibrotic phenotype of lung fibroblasts. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2017; 312: L945-L958. doi: 10.1152/ajplung.00473.2016.

16. Lawson W.E., Grant S.W., Ambrosini V. et al. Genetic mutations in surfactant protein C are a rare cause of sporadic cases of IPF. Thorx. 2004; 59(11): 977-80. doi: 10.1136/thx.2004.026336.

17. McKusick V.A., Fisher A.M. Congential cystic disease of the lung with progressive pulmonary fibrosis and carcinomatosis. Ann. Intern. Med. 1958; 48: 774-90. doi: 10.7326/0003-4819-48-4-774.

18. Allen R.J., Guillen-Guio B., Oldham J.M. et al. Genome-Wide Association Study of Susceptibility to Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2020; 201(5): 564-574. doi: 10.1164/rccm.201905-1017OC.

19. Noth I., Zhang Y., Ma S.F. et al. Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality: a genomewide association study. Lancet Respir Med. 2013; 1(4): 309-317. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70045-6.

20. Lee M.G., Lee Y.H. A meta-analysis examining the association between the MUC5B rs35705950 T/G polymorphism and susceptibility to idiopathic pulmonary fibrosis. Inflamm. Res. 2015; 64(6): 463-70. doi: 10.1007/s00011-015-0829-6.

21. Gulati S., Thannickal V.J. The Aging Lung and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am. J. Med. Sci. 2019; 357: 384-389. doi: 10.1016/j. amjms.2019.02.008. doi: 10.1016/j.amjms.2019.02.008.

22. Korthagen N.M., van Moorsel C.H., Kazemier K.M. et al. IL1RN genetic variations and risk of IPF: a meta-analysis and mRNA expression study. Immunogenetics. 2012; 64: 371-377. doi: 10.1007/s00251-012-0604-6.

23. Fingerlin T.E., Zhang W., Yang I.V. et al. Genome-wide imputation study identifies novel HLA locus for pulmonary fibrosis and potential role for auto-immunity in fibrotic idiopathic interstitial pneumonia. BMC Genet. 2016; 17(1): 74. doi: 10.1186/s12863-016-0377-2.

24. Rogliani P., Calzetta L., Cavalli F. et al. Pirfenidone, ninitedanib and N-acetylcysteine for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: A systematic review and meta-analysis. Pulm. Pharmacol. Ther. 2016; 40: 95-103. doi: 10.1016/j.pupt.2016.07.009.

25. Martino E.D., Provenzani A., Vitulo P. et al. Systematic Review and Meta-analysis of Pirfenidone, Niniedanib, and Pamrevlumab for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Ann. Pharmacother. 2021; 55(6): 723-731. doi: 10.1177/1060028020964451.

26. Landi C., Carleo A., Vantaggiato L. et al. Common molecular pathways targeted by nintdanib in cancer and IPF: A bioinformatic study. Pulm. Pharmacol. Ther. 2020; 64: 101941. doi: 10.1016/j.pupt.2020.101941.

27. Yang G., Yang L., Wang W. et al. Discovery and validation of extracellular/ circulating microRNAs during idiopathic pulmonary fibrosis disease progression. Gene. 2015; 562: 138-44. doi: 10.1016/j. gene.2015.02.065.

28. Li X., Liu S., Zhai Y. et al. In vitro screening for compounds from Hypericum longistylum with anti-pulmonary fibrosis activity. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019; 29: 126695. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126695.

29. Quan Y., Li L., Dong L. et al. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits aggregation of pulmonary fibrosis associated mutant surfactant protein A2 via a proteasomal degradation pathway. Int. J. Biochem. Cel. Biol. 2019; 116: 105612. doi: 10.1016/j.biocel.2019.105612.

30. Zhu M., An Y., Zhang X. et al. Experimental pulmonary fibrosis was suppressed by microRNA-506 through NF-kappa-mediated apoptosis and inflammation. Cell. Tissue Res. 2019; 378: 255-265. doi: 10.1007/s00441-019-03054-2.

31. Liu G., Friggeri A., Yang Y. et al. miR-21 mediates fibrogenic activation of pulmonary fibroblasts and lung fibrosis. J. Exp. Med. 2010; 207(8): 1589-97. doi: 10.1084/jem.20100035.

32. Liu B., Li R., Zhang J. et al. MicroRNA-708-3p as a potential therapeutic target via the ADAM17-GATA/STAT3 axis in idiopathic pulmonary fibrosis. Exp. Mol. Med. 2018; 50(3): e465. doi: 10.1038/emm.2017.311.

33. Li J., Pan C., Tang C. et al. miR-184 targets TP63 to block idiopathic pulmonary fibrosis by inhibiting proliferation and epithelialmesenchymal transition of airway epithelial cells. Lab Invest. 2021; 101(2): 142-154. doi: 10.1038/s41374-020-00487-0.

34. Hao X., Du Y., Qian L. et al. Upregulation of long noncoding RNA AP003419.16 predicts high risk of aging-associated idiopathic pulmonary fibrosis. Mol. Med. Rep. 2017; 16(6): 8085-8091. doi: 10.3892/mmr.2017.7607.

35. Song X., Xu P., Meng C. et al. LncITPF Promotes Pulmonary Fibrosis by Targeting hnRNP-L Depending on Its Host Gene ITGBL1. Mol. Ther. 2019;27(2):380-93. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.08.026.

36. Liu H.C., Liao Y., Liu C.Q. miR-487b mitigates allergic rhinitis through inhibition of the IL-33/ST2 signaling pathway. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018; 22(23): 8076-8083. doi: 10.26355/eurrev_201812_16497.

37. Bagnato G., Roberts W.N., Roman J., Gangemi S. A systematic review of overlapping microRNA patterns in systemic sclerosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Eur. Respir. Rev. 2017; 26: pii: 160125. doi: 10.1183/16000617.0125-2016.

38. Kang H. Role of MicroRNAs in TGF-β Signaling PathwayMediated Pulmonary Fibrosis. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18: pii: E2527. doi: 10.3390/ijms18122527.

39. Ge L., Habiel D.M., Hansbro P.M. et al. miR-323a-3p regulates lung fibrosis by targeting multiple profibrotic pathways. JCI Insight. 2016; 1(20): e90301. doi: 10.1172/jci.insight.90301.

40. Huang C., Xiao X., Yang Y. et al. MicroRNA-101 attenuates pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and activation. J. Biol. Chem. 2017; 292: 16420-16439. doi: 10.1074/jbc.M117.805747.

41. Wei Y.Q., Guo Y.F., Yang S.M. et al. MiR-340-5p mitigates the proliferation and activation of fibroblast in lung fibrosis by targeting TGF-β/p38/ATF1 signaling pathway. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020; 24(11): 6252-61. doi: 10.26355/eurrev_202006_21523.

42. Unterbruner K., Matthes F., Schilling J. et al. MicroRNAs miR-19, miR-340, miR-374 and miR-542 regulate MID1 protein expression. PLoS One. 2018; 13(1): e0190437. doi: 10.1371/journal.pone.0190437.

43. Zhang Y.F., Gu L.N., Qi J. et al. Construciton of potential idiopathic pulmonary fibrosis related microRNA and messenger RNA regulatory network. Chin. Med. J. (Engl). 2021; 134(5): 584-86. doi: 10.1097/CM9.0000000000001276.

44. Huang L., Huang L., Li Z., Wei Q. Molecular Mechainsims and Therapeutic Potential of miR-493 in Cancer. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2019; 29(6): 521-528. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr. 2019030056.

45. Li R., Wang Y., Song X. et al. Potential regulatory role of circular RNA in idiopathic pulmonary fibrosis. Int. J. Mol. Med. 2018; 42: 3256-68. doi: 10.3892/ijmm.2018.3892.