Регенеративная терапия при хронической сердечной недостаточности: перспективы использования клеточных и бесклеточных технологий .

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее распространенных и тяжелых форм ишемической болезни сердца (ИБС), на фоне которой существенно снижается продолжительность и качество жизни пациентов. Применяемые в настоящее время фармакологические и немедикаментозные методы лечения недостаточно эффективны, а трансплантация сердца ограничена организационными и техническими сложностями, возникающими при выполнении этого оперативного вмешательства, а также недостаточной доступностью донорских органов. Известно, что потенциал клеток миокарда к репарации невелик, поэтому регенеративная терапия может быть востребована, как новое перспективное направление лечения ХСН. Существует несколько направлений клеточной терапии, способствующей улучшению процессов репарации миокарда. Одним из них является трансплантация соматических стволовых клеток, которая считается безопасной и несколько улучшает сократимость миокарда, преимущественно за счет паракринных механизмов регуляции клеточного цикла. В качестве альтернативы этой методики, для трансплантации непосредственно в поврежденные участки миокарда могут быть использованы кардиомиоциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Однако до начала применения таких клеток у лиц, страдающих ХСН, предстоит решить проблемы их потенциальной онкогенности и недостаточно хорошей выживаемости в условиях редукции кровотока на фоне тяжелого коронарного атеросклероза. В ряде исследований рассматривались и другие направления клеточной терапии, в частности бесклеточный подход к прямому перепрограммированию, заключавшийся в преобразовании эндогенных сердечных фибробластов в индуцированные кардиомиоцитоподобные клетки. В обзоре рассматривается текущая ситуация и перспективы использования регенеративных клеточных и бесклеточных технологий при ХСН, которые могут быть введены в клиническую практику в ближайшем будущем.

1. Benjamin EJ, Virani S, Callaway C, et al. Heart disease and stroke statistics–2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2018; 137: e67–e492. doi: 10.1161/CIR.0000000000000558

2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the Management of Heart Failure: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of. America Circulation 2016; 134: e282–e293. doi: 10.1016/j.cardfail.2016.07.001

3. Porrello ER, Mahmoud AI, Simpson E et al. Transient regenerative potential of the neonatal mouse heart. Science 2011; 331:1078–80. doi: 10.1126/science.1200708

4. Bergmann O, Bhardwaj RD, Bernard S et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. Science 2009; 324:98–102. doi: 10.1126/science.1164680

5. Behfar A, Crespo-Diaz R, Terzic A et al. Cell therapy for cardiac repair –lessons from clinical trials. Nat Rev Cardiol 2014; 11:232–46. doi: 10.1038/nrcardio.2014.9

6. Beltrami AP, Barlucchi L, Torella D et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration. Cell 2003; 114:763–76. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00687-1

7. Makkar RR, Smith RR, Cheng K et al. Intracoronary cardiospherederived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS): a prospective, randomised phase 1 trial. Lancet 2012; 379:895–904. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60195-0

8. Miyamoto K, Akiyama M, Tamura F et al. Direct in vivo reprogramming with Sendai virus vectors improves cardiac function after myocardial infarction. Cell Stem Cell 2018; 22:91–103 e5. doi: 10.1016/j.stem.2017.11.010

9. Ieda M, Fu JD, Delgado-Olguin P. et al. Direct reprogramming of fibroblasts into functional cardiomyocytes by defined factors. Cell 2010; 142:375–386. doi: 10.1016/j.cell.2010.07.002

10. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 2001; 410(6829):701-5. doi: 10.1038/35070587

11. Hirsch A, Nijveldt R, van der Vleuten P et al. Intracoronary infusion of mononuclear cells from bone marrow or peripheral blood compared with standard therapy in patients after acute myocardial infarction treated by primary percutaneous coronary intervention: results of the randomized controlled HEBE trial. Eur. Heart J. 2011; 32: 1736–1747. doi: 10.1093/eurheartj/ehq449

12. Hare JM, Fishman JE, Gerstenblith G et al. Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients with ischemic cardiomyopathy: the POSEIDON randomized trial. JAMA 2012; 308:2369–79. doi: 10.1001/jama.2012.25321

13. Dixon JA, Gorman RC, Stroud RE et al. Mesenchymal cell transplantation and myocardial remodeling after myocardial infarction. Circulation 2009; 120: S220–9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.842302

14. Bolli R, Tang XL, Sanganalmath SK et al. Intracoronary delivery of autologous cardiac stem cells improves cardiac function in a porcine model of chronic ischemic cardiomyopathy. Circulation 2013; 128:122–31. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001075

15. Bolli R, Chugh AR, D’Amario D et al. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): initial results of a randomized phase 1 trial. Lancet 2011; 378:1847–57. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61590-0

16. van Berlo JH, Kanisicak O, Maillet M et al. c-kit+ cells minimally contribute cardiomyocytes to the heart. Nature 2014; 509:337– 41. doi: 10.1038/nature13309

17. Nair N and Gongora E. Stem cell therapy in heart failure: Where do we stand today? Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866(4):165489. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.06.003

18. Leobon B, Garcin I, Menasche P, et al., Myoblasts transplanted into rat infarcted myocardium are functionally isolated from their host, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100 :7808–7811. doi: 10.1073/pnas.1232447100

19. Menasche P, Alfieri O, Janssens S, et al., The Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy (MAGIC) trial: first randomized placebo-controlled study of myoblast transplantation, Circulation 2008; 117: 1189–1200. doi: 10.1073/pnas.1232447100

20. Brickwedel J, Gulbins H, Reichenspurner H. Long-term follow-up after autologous skeletal myoblast transplantation in ischaemic heart disease, Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2014; 18: 61–66. doi: 10.1093/icvts/ivt434

21. Nso, N., Bookani, K.R., Enoru, S.T. et al. The efficacy of bone marrow mononuclear stem cell transplantation in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy—a meta-analysis. Heart Fail Rev 2021, doi: 10.1007/s10741-021-10082-0.

22. Vrtovec B, Poglajen G, Lezaic L et al. Effects of intracoronary CD34+ stem cell transplantation in nonischemic dilated cardiomyopathy patients: 5-year follow-up. Circ. Res. 2013; 112: 165–173. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.276519.

23. Rai B, Shukla J, Henry TD et al. Angiogenic CD34 Stem Cell Therapy in Coronary Microvascular Repair—A Systematic Review. Cells. 2021; 10(5): 1137. doi: 10.3390/cells10051137.

24. Henry TD, Losordo DW, Traverse JH et al. Autologous CD34+ cell therapy improves exercise capacity, angina frequency and reduces mortality in no-option refractory angina: a patient-level pooled analysis of randomized double-blinded trials. Eur Heart J. 2018; 39(23):2208-2216. doi: 10.1093/eurheartj/ehx764.

25. Tongers J, Roncalli JG, Losordo DW. Role of endothelial progenitor cells during ischemia-induced vasculogenesis and collateral formation. Microvasc Res. 2010; 79(3):200-6. doi: 10.1016/j. mvr.2010.01.012

26. Roncalli JG, Tongers J, Renault MA et al. Endothelial progenitor cells in regenerative medicine and cancer: a decade of research Trends Biotechnol. 2008; 26(5):276-83. doi: 10.1016/j.tibtech.2008.01.005.

27. Mathiyalagan P, Liang Y, Kim D et al. Angiogenic mechanisms of human CD34+ stem cell exosomes in the repair of ischemic hindlimb. Circ Res. 2017; 120:1466–1476. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310557.

28. Fijnvandraat AC, Van Ginneken A, Schumacher C, et al., Cardiomyocytes purified from differentiated embryonic stem cells exhibit characteristics of early chamber myocardium, J. Mol. Cell. Cardiol, 2003; 35: 1461–1472. doi: 10.1016/j.yjmcc.2003.09.011.

29. Passier R, Van Laake LW, Mummery C. Stem-cell-based therapy and lessons from the heart. Nature, 2008; 453: 322–329. doi: 10.1038/nature07040

30. Nussbaum J, Minami E, Laflamme M, et al., Transplantation of undifferentiated murine embryonic stem cells in the heart: teratoma formation and immune response. FASEB J, 2007; 21: 1345–1357. doi: 10.1096/fj.06-6769com

31. Kawamura M, Miyagawa S, Miki K et al. Feasibility, safety, and therapeutic efficacy of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte sheets in a porcine ischemic cardiomyopathy model. Circulation 2012;126: S29–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.084343.

32. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell, 2006; 126: 663–676. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024.

33. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell, 2007; 131:861–72. doi: 10.1016/j.cell.2007.11.019.

34. Guenther M, Frampton G, Soldner F, et al., Chromatin structure and gene expression programs of human embryonic and induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell, 2010; 7: 249–257. doi: 10.1016/j.stem.2010.06.015.

35. Shiba Y, Gomibuchi T, Seto T et al. Allogeneic transplantation of iPS cell-derived cardiomyocytes regenerates primate hearts. Nature, 2016;538:388–91. doi: 10.1038/nature19815.

36. Tohyama S, Hattori F, Sano M et al. Distinct metabolic flow enables large-scale purification of mouse and human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Cell Stem Cell, 2013; 12:127–37. doi: 10.1016/j.stem.2012.09.013.

37. Faiella W, Atoui R. Therapeutic use of stem cells for cardiovascular disease, Clin Transl Med, 2016; 5: 34. doi: 10.1186/s40169-016- 0116-3.

38. Isomi M, Sadahiro T, Ieda M. Progress and challenge of cardiac regeneration to treat heart failure. J Cardiol, 2019; 73: 97–101. doi: 10.1016/j.jjcc.2018.10.002.

39. Wada R, Muraoka N, Inagawa K et al. Induction of human cardiomyocyte-like cells from fibroblasts by defined factors. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013; 110:12667–72. doi: 10.1073/pnas.1304053110.

40. Cao N, Huang Y, Zheng J et al. Conversion of human fibroblasts into functional cardiomyocytes by small molecules. Science, 2016;352:1216–20. doi: 10.1126/science.aaf1502.

41. Ifkovits JL, Addis RC, Epstein JA et al. Inhibition of TGFbeta signaling increases direct conversion of fibroblasts to induced cardiomyocytes. PLoS ONE 2014;9: e89678. doi: 10.1371/journal.pone.0089678.

42. Mohamed TM, Stone NR, Berry EC et al. Chemical enhancement of in vitro and in vivo direct cardiac reprogramming. Circulation 2017; 135:978–95. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024692.

43. Zhou Y, Wang L, Vaseghi HR et al. Bmi1 is a key epigenetic barrier to direct cardiac reprogramming. Cell Stem Cell, 2016;18:382–95. doi: 10.1016/j.stem.2016.02.003.

44. Qian L, Huang Y, Spencer CI et al. In vivo reprogramming of murine cardiac fibroblasts into induced cardiomyocytes. Nature, 2012; 485:593–8. doi: 10.1038/nature11044.

45. Jayawardena TM, Finch EA, Zhang L et al. MicroRNA induced cardiac reprogramming in vivo: evidence for mature cardiac myocytes and improved cardiac function. Circ Res, 2015; 116:418–24. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304510.

46. Miyamoto K, Akiyama M, Tamura F et al. Direct in vivo reprogramming with Sendai virus vectors improves cardiac function after myocardial infarction. Cell Stem Cell, 2018; 22:91–103 e5. doi: 10.1016/j.stem.2017.11.010.