ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ ТЯЖЁЛОМ АЛКОГОЛЬНОМ ГЕПАТИТЕ

Из-за высокой заболеваемости и смертности проблема тяжёлого алкогольного гепатита до настоящего времени не теряет своей актуальности. При отсутствии специфической терапии, связанная с ним одномесячная выживаемость невелика, а показатели летальности достигают 30-50 %. Хотя назначение кортикостероидов является научно обоснованным лечением первой линии тяжёлого алкогольного гепатита, кратковременный ответ наблюдается примерно у 60 % пациентов, без преимуществ в долгосрочной выживаемости по сравнению с плацебо. Следует также учитывать возникновение неблагоприятных побочных реакций на их применение примерно у 50 % пациентов, а также риск осложнений, в частности, бактериальных и грибковых инфекций. Препараты второй линии, например, пентоксифиллин, этанерцепт, инфликсимаб, N-ацетилцистеин и др. при тяжелом алкогольном гепатите улучшения клинического исхода не показали. В современных руководствах обсуждается целесообразность трансплантации печени у тщательно отобранных, не отвечающих на лечение кортикостероидами больных тяжелым алкогольным гепатитом. Тем не менее, из-за многочисленных противоречий говорить о внедрении данного подхода в клиническую практику ещё рано. В последние годы были достигнуты определённые успехи в понимании патофизиологических механизмов развития алкогольного гепатита, что послужило толчком для новых направлений его патогенетической терапии. Одно из таких направлений — разработка и совершенствование методик, обеспечивающих кишечный эубиоз, в частности, посредством трансплантации фекальной микробиоты. Целью обзора было описать патофизиологические предпосылки и терапевтический потенциал трансплантации фекальной микробиоты от здоровых доноров больным тяжёлым алкогольным гепатитом. Экспериментальные исследования показали положительное влияние трансплантации фекальной микробиоты на микрофлору кишечника, которое приводило к ослаблению индуцированного алкоголем повреждения печени. У пациентов с тяжёлым алкогольным гепатитом данная методика уменьшала выраженность его симптоматики и способствовала увеличению выживаемости по сравнению с получавшими кортикостероиды. Эти предварительные результаты вселяют оптимизм и создают условия для дальнейших клинических испытаний с включением большой когорты больных тяжёлым алкогольным гепатитом для определения групп пациентов, кому трансплантация фекальной микробиоты будет наиболее эффективна с минимальным риском осложнений.

1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease. J Hepatol. 2018; 69(1): 154-181. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.018

2. Parker R, Im G, Jones F, et al. Clinical and microbiological features of infection in alcoholic hepatitis: an international cohort study. J Gastroenterol. 2017; 52(11): 1192-1200. https://doi.org/10.1007/s00535-017-1336-z

3. Dugum M, McCullough A. Diagnosis and management of alcoholic liver disease. J Clin Transl Hepatol. 2015; 3(2): 109-116. https://doi.org/10.14218/JCTH.2015.00008

4. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Павлов ЧС и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. 2017; 27(6): 20-40. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-6-20-40

5. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of AlcoholAssociated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020; 71(1): 306-333. https://doi.org/10.1002/hep.30866

6. Павлов ЧС, Варганова ДЛ, Касаца Д и др. Глюкокортикостероиды в лечении алкогольного гепатита (Кокрейновский метаанализ). Терапевтический архив. 2019; 91(8): 52–66. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.08.000354

7. Saberi B, Dadabhai AS, Jang YY, et al. Current Management of Alcoholic Hepatitis and Future Therapies. J Clin Transl Hepatol. 2016; 4(2): 113-122. https://doi.org/10.14218/JCTH.2016.00006

8. Im GY, Cameron AM, Lucey MR. Liver transplantation for alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2019; 70(2): 328-334. https://10.1016/j.jhep.2018.11.007

9. Philips CA, Augustine P, Yerol PK, et al. Severe alcoholic hepatitis: current perspectives. Hepat Med. 2019; 11: 97-108. https://doi.org/10.2147/HMER.S197933

10. Eiseman B, Silen W, Bascom G, et al. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery. 1958; 44(5): 854-859. PMID:13592638

11. Shasthry SM. Fecal microbiota transplantation in alcohol related liver diseases. Clin Mol Hepatol. 2020; 26(3): 294-301. https://doi.org/10.3350/cmh.2020.0057

12. Waller KMJ, Leong RW, Paramsothy S. An update on fecal microbiota transplantation for the treatment of gastrointestinal diseases. J Gastroenterol Hepatol. 2022; 37(2): 246-255. https://doi.org/10.1111/jgh.15731

13. Sung JJY, Wong SH. What is unknown in using microbiota as a therapeutic? J Gastroenterol Hepatol. 2022; 37(1): 39-44. https://doi.org/10.1111/jgh.15716

14. Якупова АА, Абдулхаков СР, Сафин АГ и др. Трансплантация фекальной микробиоты: критерии выбора донора, подготовки и хранения биоматериала (обзор современных рекомендаций). Терапевтический архив. 2021; 93(2): 215–221. https://doi.org/10.26442/00403660.2021.02.200615

15. Tkach S, Dorofeyev A, Kuzenko I, et al. Current Status and Future Therapeutic Options for Fecal Microbiota Transplantation. Medicina (Kaunas). 2022; 58(1): 84. https://doi.org/10.3390/medicina58010084

16. Segal JP, Mullish BH, Quraishi MN, et al. Mechanisms underpinning the efficacy of faecal microbiota transplantation in treating gastrointestinal disease. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13: 1756284820946904. https://doi.org/10.1177/1756284820946904

17. Ивашкин ВТ, Ивашкин КВ. Микробиом человека в приложении к клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27(6): 4-13. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-6-4-13

18. Liu ZZ, Sun JH, Wang WJ. Gut microbiota in gastrointestinal diseases during pregnancy. World J Clin Cases. 2022; 10(10): 2976-2989. https://doi.org/10.1111/jgh.15716

19. Singal AK, Louvet A, Shah VH, et al. Grand Rounds: Alcoholic Hepatitis. J Hepatol. 2018; 69(2): 534-543. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.001

20. Fung P, Pyrsopoulos N. Emerging concepts in alcoholic hepatitis. World J Hepatol. 2017; 9(12): 567-585. https://doi.org/10.4254/wjh.v9.i12.567

21. Fairfield B, Schnabl B. Gut dysbiosis as a driver in alcohol-induced liver injury. JHEP Rep. 2020; 3(2): 100220. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2020.100220

22. Turroni F, Ventura M, Buttó LF, et al. Molecular dialogue between the human gut microbiota and the host: a Lactobacillus and Bifidobacterium perspective. Cell Mol Life Sci. 2014; 71(2): 183-203. https://doi.org/10.1007/s00018-013-1318-0

23. Llopis M, Cassard AM, Wrzosek L, et al. Intestinal microbiota contributes to individual susceptibility to alcoholic liver disease. Gut. 2016; 65(5): 830-839. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310585

24. Grander C, Adolph TE, Wieser V, et al. Recovery of ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver disease. Gut. 2018; 67(5): 891-901. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313432

25. Lang S, Fairfied B, Gao B, et al. Changes in the fecal bacterial microbiota associated with disease severity in alcoholic hepatitis patients. Gut Microbes. 2020;12(1): 1785251. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1785251

26. Smirnova E, Puri P, Muthiah MD, et al. Fecal Microbiome Distinguishes Alcohol Consumption From Alcoholic Hepatitis But Does Not Discriminate Disease Severity. Hepatology. 2020; 72(1): 271-286. https://doi.org/10.1002/hep.31178

27. Yan AW, Fouts DE, Brandl J, et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology. 2011; 53(1): 96-105. https://doi.org/10.1002/hep.24018

28. Bjørkhaug ST, Aanes H, Neupane SP, et al. Characterization of gut microbiota composition and functions in patients with chronic alcohol overconsumption. Gut Microbes. 2019; 10(6): 663-675. https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1580097

29. Duan Y, Llorente C, Lang S, et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019; 575(7783): 505-511. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1742-x

30. Sundaram V, May FP, Manne V, et al. Effects of Clostridium difficile infection in patients with alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12(10): 1745-1752. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.02.041

31. Mendes BG, Schnabl B. From intestinal dysbiosis to alcohol-associated liver disease. Clin Mol Hepatol. 2020; 26(4): 595-605. https://doi.org/10.3350/cmh.2020.0086

32. Wang L, Fouts DE, Stärkel P, et al. Intestinal REG3 Lectins Protect against Alcoholic Steatohepatitis by Reducing MucosaAssociated Microbiota and Preventing Bacterial Translocation. Cell Host Microbe. 2016; 19(2): 227-239. https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.003

33. Skinner C, Thompson AJ, Thursz MR, et al. Intestinal permeability and bacterial translocation in patients with liver disease, focusing on alcoholic aetiology: methods of assessment and therapeutic intervention. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13: 1756284820942616. https://doi:10.1177/1756284820942616.

34. Rao RK. Acetaldehyde-induced barrier disruption and paracellular permeability in Caco-2 cell monolayer. Methods Mol Biol. 2008; 447: 171-183. https://doi.org/10.1007/978-1-59745-242-7_13

35. Grewal RK, Mahmood A. Ethanol induced changes in glycosylation of mucins in rat intestine. Ann Gastroenterol. 2009; 22: 178-183.

36. Chen P, Stärkel P, Turner JR, et al. Dysbiosis-induced intestinal inflammation activates tumor necrosis factor receptor I and mediates alcoholic liver disease in mice. Hepatology. 2015; 61(3): 883-894. https://doi.org/10.1002/hep.27489

37. Xie G, Zhong W, Zheng X, et al. Chronic ethanol consumption alters mammalian gastrointestinal content metabolites. J Proteome Res. 2013; 12(7): 3297-3306. https://doi.org/10.1021/pr400362z

38. Cresci GA, Glueck B, McMullen MR, et al. Prophylactic tributyrin treatment mitigates chronic-binge ethanol-induced intestinal barrier and liver injury. J Gastroenterol Hepatol. 2017; 32(9): 1587-1597. https://doi.org/10.1111/jgh.13731

39. Meroni M, Longo M, Rametta R, et al. Genetic and Epigenetic Modifiers of Alcoholic Liver Disease. Int J Mol Sci. 2018; 19(12): 3857. https://doi.org/10.3390/ijms19123857

40. Stenman LK, Holma R, Forsgård R, et al. Higher fecal bile acid hydrophobicity is associated with exacerbation of dextran sodium sulfate colitis in mice. J Nutr. 2013; 143(11): 1691–1697. http://dx.doi.org/10.3945/jn.113.180810

41. Гарбузенко Д.В. Роль микрофлоры кишечника в развитии осложнений портальной гипертензии при циррозе печени. Клиническая медицина. 2007; 85(8): 15-19. PMID:17926483

42. Piñero P, Juanola O, Caparrós E, et al. Toll-like receptor polymorphisms compromise the inflammatory response against bacterial antigen translocation in cirrhosis. Sci Rep. 2017; 7: 46425. https://doi.org/10.1038/srep46425

43. Budai MM, Varga A, Milesz S, et al. Aloe vera downregulates LPS-induced inflammatory cytokine production and expression of NLRP3 inflammasome in human macrophages. Mol Immunol. 2013; 56(4): 471-479. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2013.05.005

44. He Y, Franchi L, Núñez G. TLR agonists stimulate Nlrp3-dependent IL-1β production independently of the purinergic P2X7 receptor in dendritic cells and in vivo. J Immunol. 2013; 190(1): 334-339. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202737

45. Gehrke N, Hövelmeyer N, Waisman A, et al. Hepatocyte-specific deletion of IL1-RI attenuates liver injury by blocking IL-1 driven autoinflammation. J Hepatol. 2018; 68(5): 986-995. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.01.008

46. Müller T, Hamm S, Bauer S. TLR9-mediated recognition of DNA. Handb Exp Pharmacol. 2008; 183: 51-70. https://doi.org/10.1007/978-3-540-72167-3_3

47. Nicoletti A, Ponziani FR, Biolato M, et al. Intestinal permeability in the pathogenesis of liver damage: From non-alcoholic fatty liver disease to liver transplantation. World J Gastroenterol. 2019; 25(33): 4814-4834. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i33.4814

48. Vassallo GA, Dionisi T, Tarli C, et al. Alcohol-related Liver Disease and sepsis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25(13): 4563-4569. https://doi.org/10.26355/eurrev_202107_26249

49. Michelena J, Altamirano J, Abraldes JG, et al. Systemic inflammatory response and serum lipopolysaccharide levels predict multiple organ failure and death in alcoholic hepatitis. Hepatology. 2015; 62(3): 762-772. https://doi.org/10.1002/hep.27779

50. Singal AK, Shah VH, Kamath PS. Infection in Severe Alcoholic Hepatitis: Yet Another Piece in the Puzzle. Gastroenterology. 2017; 152(5): 938-940. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.02.030

51. Riva A, Patel V, Kurioka A, et al. Mucosa-associated invariant T cells link intestinal immunity with antibacterial immune defects in alcoholic liver disease. Gut. 2018; 67(5): 918-930. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314458

52. Ferrere G, Wrzosek L, Cailleux F, et al. Fecal microbiota manipulation prevents dysbiosis and alcohol-induced liver injury in mice. J Hepatol. 2017; 66(4): 806-815. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.11.008

53. Philips CA, Pande A, Shasthry SM, et al. Healthy Donor Fecal Microbiota Transplantation in Steroid-Ineligible Severe Alcoholic Hepatitis: A Pilot Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15(4): 600-602. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.10.029

54. Philips CA, Ahamed R, Rajesh S, et al. Long-term Outcomes of Stool Transplant in Alcohol-associated Hepatitis — Analysis of Clinical Outcomes, Relapse, Gut Microbiota and Comparisons with Standard Care. J Clin Exp Hepatol. 2022 (In Press). https://doi.org/10.1016/j.jceh.2022.01.001

55. Dhiman R, Sharma A, Roy A, et al. Role of fecal microbiota transplantation in severe alcoholic hepatitis: assessment of impact on prognosis and short-term outcomes. J Hepatol. 2020; 73(Suppl 1): 179.

56. Sarin SK, Pande A, Schnabl B. Microbiome as a therapeutic target in alcohol-related liver disease. J Hepatol. 2019; 70(2): 260-272. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.10.019

57. Link A, Lachmund T, Schulz C, et al. Endoscopic peroral jejunal fecal microbiota transplantation. Dig Liver Dis. 2016; 48(11): 1336-1339. https://doi.org/10.1016/j.dld.2016.08.110

58. Baxter M, Ahmad T, Colville A, et al. Fatal Aspiration Pneumonia as a Complication of Fecal Microbiota Transplant. Clin Infect Dis. 2015; 61(1): 136-137. https://doi.org/10.1093/cid/civ247

59. Cheng YW, Alhaffar D, Saha S, et al. Fecal Microbiota Transplantation Is Safe and Effective in Patients With Clostridioides difficile Infection and Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021; 19(8): 1627-1634. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.06.051

60. Rapoport EA, Baig M, Puli SR. Adverse events in fecal microbiota transplantation: a systematic review and meta-analysis. Ann Gastroenterol. 2022; 35(2):150-163. https://doi.org/10.20524/aog.2022.0695

61. Baxter M, Colville A. Adverse events in faecal microbiota transplant: a review of the literature. J Hosp Infect. 2016; 92(2): 117-127. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2015.10.024

62. Allegretti JR, Kassam Z, Fischer M, et al. Risk Factors for Gastrointestinal Symptoms Following Successful Eradication of Clostridium difficile by Fecal Microbiota Transplantation (FMT). J Clin Gastroenterol. 2019; 53(9): 405-408. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000001194

63. Wang S, Xu M, Wang W, et al. Systematic Review: Adverse Events of Fecal Microbiota Transplantation. PLoS One. 2016; 11(8): e0161174. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161174

64. Qazi T, Amaratunga T, Barnes EL, et al. The risk of inflammatory bowel disease flares after fecal microbiota transplantation: Systematic review and meta-analysis. Gut Microbes. 2017; 8(6): 574-588. https://doi.org/10.1080/19490976.2017.1353848

65. Allegretti JR, Kelly CR, Grinspan A, et al. Outcomes of Fecal Microbiota Transplantation in Patients With Inflammatory Bowel Diseases and Recurrent Clostridioides difficile Infection. Gastroenterology. 2020; 159(5): 1982-1984. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.07.045

66. Gupta S, Mullish BH, Allegretti JR. Fecal Microbiota Transplantation: The Evolving Risk Landscape. Am J Gastroenterol. 2021; 116(4): 647-656. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001075

67. Hohmann EL, Ananthakrishnan AN, Deshpande V. Case Records of the Massachusetts General Hospital. Case 25-2014. A 37-year-old man with ulcerative colitis and bloody diarrhea. N Engl J Med. 2014; 371(7): 668-675. https://doi.org/10.1056/NEJMcpc1400842

68. Rossen NG, Fuentes S, van der Spek MJ, et al. Findings From a Randomized Controlled Trial of Fecal Transplantation for Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2015; 149(1): 110-118. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.03.045

69. DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M, et al. Drug-resistant E. coli bacteremia transmitted by fecal microbiota transplant. N Engl J Med. 2019; 381(21): 2043–2050. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910437

70. Kassam Z, Dubois N, Ramakrishna B, et al. Donor Screening for Fecal Microbiota Transplantation. N Engl J Med. 2019; 381(21): 2070-2072. https://doi.org/10.1056/NEJMc1913670

71. US Food and Drug Administration. Information pertaining to additional safety protections regarding use of fecal microbiota for transplantation–screening and testing of stool donors for multi-drug resistant organisms [internet] (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/information-pertaining-additionalsafety-protections-regarding-use-fecal-microbiota-transplantation) (2019). Accessed June 30, 2020.

72. Zellmer C, Sater MRA, Huntley MH, et al. Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Transmission via Fecal Microbiota Transplant. Clin Infect Dis. 2021; 72(11): 876-880. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1486

73. Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR, et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019; 68(12): 2111-2121. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319548

74. US Food and Drug Administration. Information pertaining to additional safety protections regarding use of fecal microbiota for transplantation: Testing of stool donors for enteropathogenic Escherichia coli and Shigatoxin-producing Escherichia coli [internet] (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/information-pertaining-additional-safety-protections-regarding-usefecal-microbiota-transplantation-0) (2020). Accessed June 30, 2020.

75. Han C, Duan C, Zhang S, et al. Digestive Symptoms in COVID-19 Patients With Mild Disease Severity: Clinical Presentation, Stool Viral RNA Testing, and Outcomes. Am J Gastroenterol. 2020; 115(6): 916-923. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000664

76. Ianiro G, Mullish BH, Kelly CR, et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020; 69(9): 1555-1563. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321829