АНАЛИЗ БИОМАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В КОНДЕНСАТЕ ВЫДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Актуальность. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее значимых респираторных патологий, что связано с ее высокой распространенностью и влиянием на прогноз. Частота обострений и коморбидность — важные факторы, влияющие на течение ХОБЛ. Считается, что локальное и системное воспаление могут лежать в основе гетерогенного течения ХОБЛ. В этой связи оценка активности локального воспаления в дыхательных путях может быть полезна для оценки течения ХОБЛ. Цель. Изучить молекулярные механизмы ХОБЛ и оценить биомаркеры воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха у пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями в сочетании с периферическим атеросклерозом. Материалы и методы. Проведен биоинформационный анализ данных из Gene Expression Omnibus (GEO) с целью изучения генной онтологии дифференциально экспрессируемых генов при ХОБЛ. Далее проведено исследование провоспалительных цитокинов интерлейкина — 1 бета (interleukin (IL)-1β) и фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha (TNFα)) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) у пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями без сопутствующих атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и у пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) в сравнении со здоровым контролем. Результаты. Дифференциально экспрессируемые гены вовлечены в биологические процессы и сигнальные пути по Киотской энциклопедии генов и геномов (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG пути), связанные с иммунным ответом, которые могут связывать развитие и прогрессирование ХОБЛ и атеросклероза. У пациентов с ХОБЛ в сочетании с атеросклерозом наблюдались более высокие значения IL-1β и TNFα в КВВ, по сравнению с контролем (p <0,001). У пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями и ОААНК были обнаружены наиболее высокие уровни IL-1β и TNFα в КВВ в сравнении с пациентами без АССЗ (р=0,0038 и p=0,0005 соответственно). Вывод. У пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями и ОААНК повышены уровни TNFα и IL1β в КВВ, что может свидетельствовать о наличии локального воспаления в дыхательных путях, выраженность которого связана с клиническим течением ХОБЛ. 

1. Aursulesei Onofrei V., Ceasovschih A., Marcu DTM. et al. Mortality Risk Assessment in Peripheral Arterial Disease—The Burden of Cardiovascular Risk Factors over the Years: A Single Center’s Experience. Diagnostics. 2022; 12(10): 2499. doi:10.3390/diagnostics12102499

2. Tuleta I., Farrag T., Busse L. et al. High prevalence of COPD in atherosclerosis patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12: 30473053. doi:10.2147/COPD.S141988

3. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Чобанян А.А. Перспективы прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019; 7(2): 274-282. doi:10.23888/HMJ201972274-282

4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А. и др. Биомаркеры апоптоза и пролиферации клеток в диагностике прогрессирования атеросклероза в различных сосудистых бассейнах. Российский Медико-Биологический Вестник Им Академика ИП Павлова. 2022; 30(2): 243-252.

5. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А. и др. Роль различных маркеров прогрессирования атеросклеротического процесса после открытых вмешательств на артериях нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2022; 15(2): 151-158.

6. Kotlyarov S. Involvement of the Innate Immune System in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Int J Mol Sci. 2022; 23(2): 985. doi:10.3390/ijms23020985

7. Brassington K., Selemidis S., Bozinovski S. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and atherosclerosis: common mechanisms and novel therapeutics. Clin Sci Lond Engl 1979. 2022; 136(6): 405-423. doi:10.1042/CS20210835

8. Kotlyarov S. Immune Function of Endothelial Cells: Evolutionary Aspects, Molecular Biology and Role in Atherogenesis. Int J Mol Sci. 2022;23(17):9770. doi:10.3390/ijms23179770

9. Mussbacher M., Schossleitner K., Kral-Pointner J.B. et al. More than Just a Monolayer: the Multifaceted Role of Endothelial Cells in the Pathophysiology of Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2022; 24(6): 483-492. doi:10.1007/s11883-022-01023-9

10. Botts S.R., Fish J.E., Howe K.L. Dysfunctional Vascular Endothelium as a Driver of Atherosclerosis: Emerging Insights Into Pathogenesis and Treatment. Front Pharmacol. 2021; 12. doi: 10.3389/fphar.2021.787541

11. Trinkmann F., Saur J.., Borggrefe M. Cardiovascular Comorbidities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)—Current Considerations for Clinical Practice. J Clin Med. 2019; 8(1): 69. doi:10.3390/jcm8010069

12. Bobryshev Y.V., Ivanova E.A., Chistiakov D.A. et al. Macrophages and Their Role in Atherosclerosis: Pathophysiology and Transcriptome Analysis. BioMed Res Int. 2016; 2016: 9582430. doi:10.1155/2016/9582430

13. Eshghjoo S., Kim D.M., Jayaraman A. et al. Macrophage Polarization in Atherosclerosis. Genes. 2022; 13(5): 756. doi:10.3390/genes13050756

14. Ghelli F., Panizzolo M., Garzaro G. et al. Inflammatory Biomarkers in Exhaled Breath Condensate: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022 Aug 29; 23(17): 9820. doi:10.3390/ijms23179820

15. Patsiris S., Papanikolaou I., Stelios G. et al. Exhaled Breath Condensate and Dyspnea in COPD. In: Vlamos P, ed. GeNeDis 2020. Springer International Publishing; 2021: 339-344.

16. Szunerits S., Dörfler H., Pagneux Q. et al. Exhaled breath condensate as bioanalyte: from collection considerations to biomarker sensing. Anal Bioanal Chem. 2023; 415(1): 27-34. doi:10.1007/s00216-02204433-5

17. Carolan B.J., Heguy A., Harvey B.G. et al. Up-regulation of expression of the ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 gene in human airway epithelium of cigarette smokers. Cancer Res. 2006; 66(22): 1072910740. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2224

18. Barrett T., Wilhite S.E., Ledoux P. et al. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets—update. Nucleic Acids Res. 2013; 41(D1): D991-D995. doi:10.1093/nar/gks1193

19. Ritchie M.E., Phipson B., Wu D. et al. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res. 2015; 43(7): e47-e47. doi:10.1093/nar/gkv007

20. Szklarczyk D., Gable A.L., Lyon D. et al. STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res. 2019; 47(D1): D607-D613. doi:10.1093/nar/gky1131

21. Shannon P., Markiel A., Ozier O. et al. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 2003; 13(11): 2498-2504. doi:10.1101/gr.1239303

22. Bader G.D., Hogue C.W.V. An automated method for finding molecular complexes in large protein interaction networks. BMC Bioinformatics. 2003; 4: 2. doi:10.1186/1471-2105-4-2

23. Chin C.H., Chen S.H., Wu H.H. et al. cytoHubba: identifying hub objects and sub-networks from complex interactome. BMC Syst Biol. 2014; 8(4): S11. doi:10.1186/1752-0509-8-S4-S11

24. Gundersen G.W., Jones M.R., Rouillard A.D., et al. GEO2Enrichr: browser extension and server app to extract gene sets from GEO and analyze them for biological functions. Bioinforma Oxf Engl. 2015; 31(18): 3060-3062. doi:10.1093/bioinformatics/btv297

25. Ge S.X., Jung D., Yao R. ShinyGO: a graphical gene-set enrichment tool for animals and plants. Bioinformatics. 2020; 36(8): 2628-2629. doi:10.1093/bioinformatics/btz931

26. Raudvere U., Kolberg L., Kuzmin I., et al. g:Profiler: a web server for functional enrichment analysis and conversions of gene lists (2019 update). Nucleic Acids Res. 2019; 47(W1): W191-W198. doi:10.1093/nar/gkz369

27. Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A., et al. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium. Nat Genet. 2000; 25(1): 25-29. doi:10.1038/75556

28. Kanehisa M., Furumichi M., Sato Y. et al. KEGG for taxonomybased analysis of pathways and genomes. Nucleic Acids Res. 2023; 51(D1): D587-D592. doi:10.1093/nar/gkac963

29. Kanehisa M., Goto S. KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000; 28(1): 27-30. doi:10.1093/nar/28.1.27

30. Mi H., Muruganujan A., Ebert D. et al. PANTHER version 14: more genomes, a new PANTHER GO-slim and improvements in enrichment analysis tools. Nucleic Acids Res. 2019; 47(D1): D419-D426. doi:10.1093/nar/gky1038

31. Venkatesan P. GOLD report: 2022 update. Lancet Respir Med. 2022; 10(2): e20. doi:10.1016/S2213-2600(21)00561-0

32. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W. et al. Antibiotic Therapy in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Intern Med. 1987; 106(2): 196-204. doi:10.7326/0003-4819-106-2-196

33. Сапелкин С.В., Кузнецов М.Р., Калашников В.Ю. и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеванию артерий нижних конечностей. [Электронный ресурс]. URL: https://www.angiolsurgery.org/library/recommendations/2019/recommendations_LLA_2019.pdf?ysclid=lhrk3lst1l961510992. (дата обращения: 01.03.2023).

34. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L. et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40(5): 373-383. doi:10.1016/00219681(87)90171-8

35. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004; 350(10): 1005-1012. doi:10.1056/NEJMoa021322

36. Tschopp J., Dumont P., Hayoz D. True prevalence of COPD and its association with peripheral arterial disease in the internal medicine ward of a tertiary care hospital. Swiss Med Wkly. 2017; 147: w14460. doi:10.4414/smw.2017.14460

37. Terzikhan N., Lahousse L., Verhamme K.M.C, et al. COPD is associated with an increased risk of peripheral artery disease and mortality. ERJ Open Res. 2018; 4(4): 00086-02018. doi:10.1183/23120541.000862018

38. Kotlyarov S. Analysis of differentially expressed genes and signaling pathways involved in atherosclerosis and chronic obstructive pulmonary disease. Biomol Concepts. 2022; 13(1): 34-54. doi:10.1515/bmc2022-0001

39. Shyam Prasad Shetty B., Chaya S.K., Kumar V.S. et al. Inflammatory Biomarkers Interleukin 1 Beta (IL-1β) and Tumour Necrosis Factor Alpha (TNF-α) Are Differentially Elevated in Tobacco Smoke Associated COPD and Biomass Smoke Associated COPD. Toxics. 2021; 9(4):72. doi:10.3390/toxics9040072

40. Долинина Л.Ю., Делиева А.Н., Каклюгин А.П. и др. Сравнительный анализ уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от стадии заболевания. Архивъ Внутренней Медицины. 2012; (1): 64-67.

41. Gessner C., Scheibe R., Wötzel M., et al. Exhaled breath condensate cytokine patterns in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2005; 99(10): 1229-1240. doi:10.1016/j.rmed.2005.02.041

42. Luo X., Zhao C., Wang S., et al. TNF-α is a Novel Biomarker for Predicting Plaque Rupture in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Inflamm Res. 2022; 15: 1889-1898. doi:10.2147/JIR.S352509

43. Løkke A., Hilberg O., Lange P., et al. Exacerbations Predict Severe Cardiovascular Events in Patients with COPD and Stable Cardiovascular Disease-A Nationwide, Population-Based Cohort Study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023; 18: 419-429. doi:10.2147/COPD. S396790

44. Müllerová H., Marshall J., de Nigris E., et al. Association of COPD exacerbations and acute cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Respir Dis. 2022; 16: 17534666221113648. doi:10.1177/17534666221113647

45. Løkke A., Hilberg O., Lange P., et al. Disease Trajectories and Impact of One Moderate Exacerbation in Gold B COPD Patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2022; 17: 569-578. doi:10.2147/COPD. S344669

46. Osei E.T., Brandsma C..A, Timens W. et al. Current perspectives on the role of interleukin-1 signalling in the pathogenesis of asthma and COPD. Eur Respir J. 2020; 55(2): 1900563. doi:10.1183/13993003.00563-2019

47. Ridker P.M.., Everett BM., Thuren T., et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017; 377(12): 1119-1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914

48. Qamar A., Rader D.J. Effect of interleukin 1β inhibition in cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2012 Dec; 23(6): 548-53. doi: 10.1097/MOL.0b013e328359b0a6

49. Takahashi M., Ikeda U., Masuyama J.I. et al. Nitric oxide attenuates adhesion molecule expression in human endothelial cells. Cytokine. 1996; 8(11): 817-821. doi:10.1006/cyto.1996.010

50. O’Carroll S.J., Kho D.T., Wiltshire R. et al. Pro-inflammatory TNFα and IL-1β differentially regulate the inflammatory phenotype of brain microvascular endothelial cells. J Neuroinflammation. 2015; 12(1): 131. doi:10.1186/s12974-015-0346-0

51. Ma K., Huang F., Qiao R. et al. Pathogenesis of sarcopenia in chronic obstructive pulmonary disease. Front Physiol. 2022; 13: 850964. doi:10.3389/fphys.2022.850964

52. Tousoulis D., Oikonomou E., Economou E.K. et al. Inflammatory cytokines in atherosclerosis: current therapeutic approaches. Eur Heart J. 2016; 37(22): 1723-1732. doi:10.1093/eurheartj/ehv759

53. Maniscalco M., Paris D., Melck D.J. et al. Differential diagnosis between newly diagnosed asthma and COPD using exhaled breath condensate metabolomics: a pilot study. Eur Respir J. 2018; 51(3): 1701825. doi:10.1183/13993003.01825-2017

54. Maniscalco M., Fuschillo S., Paris D. et al. Clinical metabolomics of exhaled breath condensate in chronic respiratory diseases. Adv Clin Chem. 2019; 88: 121-149. doi:10.1016/bs.acc.2018.10.002