Кластерный анализ в фенотипировании пациентов с тяжелой бронхиальной астмой

Один из десяти пациентов с бронхиальной астмой имеет тяжелую астму, которая характеризуется наличием нескольких клинических фенотипов. Цель исследования — идентификация клинических фенотипов пациентов с трудноконтролируемой и тяжелой БА на основе кластерного анализа. Материалы и методы. Проведено поперечное исследование с включением 200 пациентов с трудноконтролируемой БА. Критерии включения в исследование: тяжелая и трудноконтролируемая БА, все пациенты получали лечение согласно 4-5-й ступени согласно рекомендациям GINA; возраст старше 18 лет. Критерии исключения: наличие хронической обструктивной болезни легких, активное инфекционное заболевание, в том числе инфекции респираторной системы, онкологические заболевания, беременность. Всем пациентам проводились клинико-лабораторные исследования, а также исследовались уровни лептина, адипонектина, IL-6, IL-8, IL-4 и ФНО-α. С целью фенотипирования пациентов БА тяжелого течения был проведен кластерный анализ. Статистическую обработку данных проводили с помощью программ SPSS Statistics 20.0 и StatTech v. 4.7.2 (ООО «Статтех», Россия). Результаты. В исследовании было включено 200 пациентов, имеющих трудноконтролируемую БА, медиана возраста участников исследования составила 53,5 (39,0-59,25) лет. В результате кластерного анализа, выполненного методом k-средних, выделено 3 кластера. Были получены значимые различия в ИМТ, уровне эозинофилии и IgE, а также лептина (р<0,001 при сравнении 3 кластеров). Также установлены различия в уровнях провоспалительных цитокинов, в первую очередь IL-4 (р=0,003 для 3 кластеров) и ФНО-α и IL-8 (р<0,001 при сравнении 3 кластеров). Установлено, что развитие гиперэозинофилии у пациентов с трудноконтролируемой БА может быть опосредовано не только уровнем ИЛ-4 (1,326, 95 %ДИ 1,132-1,554), но и ФНО-α (ОШ 1,046, 95 %ДИ 1,022-1,07) и ИЛ-8 (ОШ 1,054, 95 %ДИ 1,024-1,085). Заключение. Нами идентифицировано 3 кластера пациентов с трудно-контролируемой бронхиальной астмой на основе изучения клинико-лабораторных и инструментальных данных. Каждый идентифицированный кластер характеризуется специфической комбинацией лабораторных маркеров, что 

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024

2. Wang Z, Li Y, Gao Y. et al Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023; 24(1):169. doi: 10.1186/s12931-023-02475-6

3. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L. et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014; 43(2):343-73. doi: 10.1183/09031936.00202013.

4. Kuruvilla M.E., Lee F.E., Lee G.B. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2019; 56(2):219-233. doi: 10.1007/s12016-018-8712-1.

5. Hammad H., Lambrecht B.N. The basic immunology of asthma. Cell. 2021; 184(9):2521-2522. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.019.

6. Haselkorn T., Szefler S.J., Chipps B.E. et al. Disease Burden and LongTerm Risk of Persistent Very Poorly Controlled Asthma: TENOR II. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8(7):2243-2253. doi: 10.1016/j.jaip.2020.02.040.

7. Graham B.L., Steenbruggen I., Miller M.R. et al. Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200(8):e70-e88. doi: 10.1164/rccm.201908-1590ST.

8. Chung K.F., Dixey P., Abubakar-Waziri H. et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022; 135(10):1141-1155. doi: 10.1097/CM9.0000000000001990.

9. Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E. et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181(4):315-23. doi: 10.1164/rccm.200906-0896OC.

10. Eller M.C.N., Pierantozzi Vergani K., Saraiva-Romanholo B.M. et al. Bronchial eosinophils, neutrophils, and CD8 + T cells influence asthma control and lung function in schoolchildren and adolescents with severe treatment-resistant asthma. Respir Res. 2022; 23(1):335. doi: 10.1186/s12931-022-02259-4.

11. Chung K.F. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. J Intern Med. 2016; 279(2):192-204. doi: 10.1111/joim.12382.

12. Buhl R., Humbert M., Bjermer L. et al. Expert group of the European Consensus Meeting for Severe Eosinophilic Asthma. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. Eur Respir J. 2017; 49(5):1700634. doi: 10.1183/13993003.00634-2017.

13. Haldar P., Pavord I.D., Shaw D.E. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178(3):218-224. doi: 10.1164/rccm.200711-1754OC.

14. Крапошина А.Ю., Собко Е.А., Демко И.В. и др. Современное представление о тяжелой бронхиальной астме. Архивъ внутренней медицины. 2022; 12(2):113-122. doi: 10.20514/2226-6704-2021-12-2-113-122

15. Sutherland E.R., Goleva E., King T.S. et al. Asthma Clinical Research Network. Cluster analysis of obesity and asthma phenotypes. PLoS One. 2012; 7(5):e36631. doi: 10.1371/journal.pone.0036631.

16. Denton E., Price D.B., Tran T.N. et al. Cluster Analysis of Inflammatory Biomarker Expression in the International Severe Asthma Registry. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021; 9(7):2680-2688.e7. doi: 10.1016/j.jaip.2021.02.059.

17. Chuang Y.C., Tsai H.H., Lin M.C. et al. Cluster analysis of phenotypes, job exposure, and inflammatory patterns in elderly and nonelderly asthma patients. Allergol Int. 2024; 73(2):214-223. doi: 10.1016/j.alit.2024.01.001.

18. Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current Understanding of Asthma Pathogenesis and Biomarkers. Cells. 2022; 11(17):2764. doi: 10.3390/cells11172764.

19. Choi J.P., Kim Y.S., Kim O.Y. et al. TNF-alpha is a key mediator in the development of Th2 cell response to inhaled allergens induced by a viral PAMP double-stranded RNA. Allergy. 2012; 67(9):1138-48. doi: 10.1111/j.1398-9995.2012.02871.x.

20. Ordoñez C.L., Shaughnessy T.E., Matthay M.A. et al. Increased neutrophil numbers and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma: Clinical and biologic significance. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161(4 Pt 1):1185-90. doi: 10.1164/ajrccm.161.4.9812061.

21. Zhang J., Bai C. Elevated Serum Interleukin-8 Level as a Preferable Biomarker for Identifying Uncontrolled Asthma and Glucocorticosteroid Responsiveness. Tanaffos. 2017; 16(4):260-269.