Оценка влияния полиморфизма A1166C гена AGTR1 на формирование коморбидной патологии, ассоциированной с кардиоваскулярным риском, у пациентов с анкилозирующим спондилитом

Анкилозирующий спондилит (АС) — это хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся поражением аксиального скелета, периферических суставов и околосуставного аппарата, манифестацией системных проявлений с преимущественным вовлечением сосудистой оболочки глаза, кожи с развитием псориаза и кишечника. Для АС характерен более ранний дебют артериальной гипертензии (АГ), а также ассоциированный с АГ более высокий уровень кардиоваскулярного риска (КВР). Эндотелиальная дисфункция как начальный этап развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) может возникать вследствие активации прогормона ренина и высокой активности ангиотензина (Ang) II. Ang II участвует не только в регуляции артериального давления, но и выполняет гемопоэтические функции, в основном эритропоэз и миелопоэз. Несколько исследований показали связь полиморфизма гена рецептора к ангиотензину II 1-го типа AGTR1 (1166A>C) с АГ, вазоконстрикцией и задержкой натрия в организме. Следовательно, потенциально важно оценить роль олигонуклеотидного полиморфизма (ОНП) A1166C гена AGTR1 в клинической манифестации АС, а также его значение в развитии коморбидной патологии и формировании КВР, включая АГ. Цель исследования: оценить влияние полиморфизма A1166C гена AGTR1 на развитие коморбидной патологии и формирование КВР, включая АГ. Материалы и методы: В исследование было включено 176 пациентов с диагнозом АС. Проводилось генотипирование полиморфизма A1166C гена AGTR1 методом полимеразной цепной реакции. Статистический анализ проводился с использованием критерия Краскела-Уоллиса. Результаты. У пациентов с генотипом AA выявлен более высокий индекс BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) (p=0,024, p1,3=0,023). У гомозигот CC фиксировались более низкие уровни эритроцитов (p=0,025, p2,3=0,02) и гемоглобина (p=0,031, p2,3=0,042), при генотипе АА — меньшее количество тромбоцитов (p=0,0001, p1,3=0,001). Большее содержание глюкозы зарегистрировано у гомозигот CC (p=0,0001, p1,3=0,001, p1,2=0,025), триглицеридов — у гетерозигот АС (p=0,038). Наибольшая частота энтезитов зарегистрирована для пациентов с генотипом СС (p2,3=0,006, p=0,015). У гетерозигот AC выявлена большая встречаемость АГ (p1,2=0,05, p=0,025), дислипидемии (p1,2=0,012, p2,3=0,006, p=0,031). Сахарный диабет был выявлен только среди пациентов с генотипом СС (p1,3=0,007, p=0,017). Поражение почек чаще определялось у носителей аллеля А (p1,3=0,015, p2,3=0,004, p=0,023). Выявлены статистические различия в отношении частоты выявления отдельных степеней АГ (p=0,0001): у гетерозигот АС — 2 (AA 26 (27,1 %); AC 4 (33,3 %); СС 14 (24,1 %)) и 3 степени (AA 0 (0,0 %) против AC 2 (16,7 %) CC 0 (0,0 %), p1,2<0,001, p2,3=0,004). Заключение. Продемонстрировано влияние ОНП 1166A>C гена AGTR1 на формирование АГ, регуляцию гемопоэза,уровни метаболических показателей, глюкозы и липидов и ассоциированных метаболических заболеваний в виде сахарного диабета, дислипидемии, патологии почек у пациентов с АС. 

1. Ramiro S., Nikiphorou E., Sepriano A., et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):19-34. doi: 10.1136/ard-2022-223296.

2. Ward M.M., Deodhar A., Gensler L.S., et al. Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(10):1285-1299. doi: 10.1002/acr.24025.

3. Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф. Рекомендации по лечению аксиального спондилоартрита: анализ обновленных клинических рекомендаций ASAS/EULAR 2022 года. Научно-практическая ревматология. 2025;63(2):129-137.

4. Chappell M.C., Marshall A.C., Alzayadneh E.M., et al. Update on the Angiotensin converting enzyme 2-Angiotensin (1-7)-MAS receptor axis: fetal programing, sex differences, and intracellular pathways. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;4:201. doi: 10.3389/fendo.2013.00201.

5. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-175. doi: 10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc.

6. Versari D., Daghini E., Virdis A., et al. Endothelium-dependent contractions and endothelial dysfunction in human hypertension. Br J Pharmacol. 2009;157(4):527-536. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00240.x.

7. Dharmashankar K., Widlansky M.E. Vascular endothelial function and hypertension: insights and directions. Curr Hypertens Rep. 2010;12(6):448-455. doi: 10.1007/s11906-010-0150-2.

8. Nguyen G. Renin, (pro)renin and receptor: an update. Clin Sci (Lond). 2011;120(5):169-178. doi: 10.1042/CS20100432.

9. Xiong J., Dong X., Li S., et al. Effects of (Pro)renin Receptor on Diabetic Cardiomyopathy Pathological Processes in Rats via the PRR-AMPK-YAP Pathway. Front. Physiol. 2021;12:657378. doi: 10.3389/fphys.2021.657378.

10. Xu C., Liu C., Xiong J., et al. Cardiovascular aspects of the (pro)renin receptor: Function and significance. FASEB J. 2022;36:e22237. doi: 10.1096/fj.202101649RRR.

11. Imanishi T., Hano T., Nishio I. Angiotensin II accelerates endothelial progenitor cell senescence through induction of oxidative stress. J Hypertens. 2005;23(1):97-104. doi: 10.1097/00004872-200501000-00018.

12. Endtmann C., Ebrahimian T., Czech T., et al. Angiotensin II impairs endothelial progenitor cell number and function in vitro and in vivo: implications for vascular regeneration. Hypertension. 2011;58(3):394-403. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.169193.

13. Chisi J.E., Wdzieczak-Bakala J., Thierry J., et al. Captopril inhibits the proliferation of hematopoietic stem and progenitor cells in murine long-term bone marrow cultures. Stem Cells. 1999;17(6):339-344. doi: 10.1002/stem.170339.

14. Cole J., Ertoy D,. Lin H., et al. Lack of angiotensin II-facilitated erythropoiesis causes anemia in angiotensin-converting enzymedeficient mice. J Clin Invest. 2000;106(11):1391-1398. doi: 10.1172/JCI10557.

15. Rodgers K.E., Dizerega G.S. Contribution of the Local RAS to Hematopoietic Function: A Novel Therapeutic Target. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:157. doi: 10.3389/fendo.2013.00157.

16. Hubert C., Savary K., Gasc J.M., et al. The hematopoietic system: a new niche for the renin-angiotensin system. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3(2):80-85. doi: 10.1038/ncpcardio0449.

17. Chandra S., Narang R., Sreenivas V., et al. Association of angiotensin II type 1 receptor (A1166C) gene polymorphism and its increased expression in essential hypertension: a case-control study. PLoS One. 2014;9(7):e101502. Published 2014 Jul 3. doi: 10.1371/journal.pone.0101502.

18. Sydorchuk L.P., Amosova K.M. Influence of pharmacogenetically determined treatment on parameters of peripheral hemodynamics in patients with arterial hypertension. The New Armenian Medical J 2011; 5 (2):35-43.

19. Shen X.Z., Bernstein K.E. The peptide network regulated by angiotensin converting enzyme (ACE) in hematopoiesis. Cell Cycle. 2011;10(9):1363-1369. doi: 10.4161/cc.10.9.15444.

20. Rein J., Bader M. Renin-Angiotensin System in Diabetes. Protein Pept Lett. 2017;24(9):833-840. doi: 10.2174/0929866524666170728144357.

21. Tikellis C., Cooper M.E., Thomas M.C. Role of the renin-angiotensin system in the endocrine pancreas: implications for the development of diabetes. Int J Biochem Cell Biol. 2006;38(5-6):737-751. doi: 10.1016/j.biocel.2005.08.007.

22. Tain Y.L., Hsu C.N. The Renin-Angiotensin System and Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome: Focus on Early-Life Programming. Int J Mol Sci. 2024;25(6):3298. doi: 10.3390/ijms25063298.

23. Golovchenko I., Goalstone M.L., Watson P., et al. Hyperinsulinemia enhances transcriptional activity of nuclear factor-kappaB induced by angiotensin II, hyperglycemia, and advanced glycosylation end products in vascular smooth muscle cells. Circ Res. 2000;87(9):746-752. doi: 10.1161/01.res.87.9.746.

24. Nickenig G., Jung O., Strehlow K., et al. Hypercholesterolemia is associated with enhanced angiotensin AT1-receptor expression. Am J Physiol. 1997;272(6):H2701-H2707. doi: 10.1152/ajpheart.1997.272.6.H2701.

25. Gubler M.C., Antignac C. Renin-angiotensin system in kidney development: renal tubular dysgenesis. Kidney Int. 2010;77(5):400-406. doi: 10.1038/ki.2009.423.

26. Mulrow P.J. The intrarenal renin-angiotensin system. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1993;2(1):41-44. doi: 10.1097/00041552199301000-00006.

27. Al Qudah M.., Hale T.M., Czubryt M.P. Targeting the reninangiotensin-aldosterone system in fibrosis. Matrix Biol. 2020;91-92:92-108. doi: 10.1016/j.matbio.2020.04.005.

28. Lau Y.K., Woo K.T., Choong H.L., et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: its impact on IgAN and its progression to end-stage renal failure among Chinese in Singapore. Nephron Physiol. 2004;97(1):p1-p8. doi: 10.1159/000077596.

29. Savage D.A., Feeney S.A., Fogarty D.G., et al. Risk of developing diabetic nephropathy is not associated with synergism between the angiotensin II (type 1) receptor C1166 allele and poor glycaemic control. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(4):891-894. doi: 10.1093/ndt/14.4.891.

30. Semianiv M.M., Sydorchuk L.P., Dzhuryak V.S., et al. Association of AGTR1 (rs5186), VDR (rs2228570) genes polymorphism with blood pressure elevation in patients with essential arterial hypertension. J Med Life. 2021;14(6):782-789. doi: 10.25122/jml-2021-0018.