PHARMACOGENETIC FEATURES OF THERAPY OF PATIENTS WITH ATHEROSCLEROSIS

The complexity of therapy of lipid metabolism disorders is not only in comorbidity and polypragmasia, but also in predicting a genetically determined response to the treatment. The aim of our work was to  study the pharmacogenetics features of pharmacotherapy of patients with non-alcoholic fatty liver disease, with various forms of IHD, and  patients taking statins. We investigated 4 study groups: I — 60  patients with 2 type of diabetes and non-alcoholic fatty liver disease  (APOE polymorphism); II — 187 patients with IHD (eNOS, AGTR2,  CYP2D6 polymorphisms); III — 111 people with AH and CHF  (polymorphisms: AGT: 704 (Met235Thr), AGT:521 (Thr174Met),  AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, ADD1:  1378 (Gly460Trp), NOS3: -786); IV — 62 patients taking  atorvastatin (SLCO1B1*5 polymorphism). Patients with E2, E4 alleles of the APOE gene, taking essential phospholipids, improved  parameters of total cholesterol, HDL, LDL, CA, AP; patients with E3 alleles had a positive dynamics of cholesterol, HDL, TG, LDL, VLDL, CA, urea. Patients having “slow” allelic variants of the gene CYP2D6*10, CYP2D6*4 had received metoprolol, had greater  decrease in heart rate: 1.6 times for CYP2D6*10, 1.7 — for  CYP2D6*4. Earlier debut of IHD is noted in patients with TT variants  of the eNOS gene comparing the patients with GG and GT variants.  Dosages of perindopril depend on AGTR2 gene polymorphisms. The  prevalence of polymorphisms AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, NOS3: -786, AGT: 704, GNB3: 825 increases with the increase in the stage of CHF. The parameters of intracardiac hemodynamics in patients  with CHF are associated with AGT: 704, NOS3:-786, GNB3: 825,  ADD1: 1378, AGT: 521 polymorphisms. Allele C of the SLCO1B1*5  gene is associated with an additional risk of statin-induced  myopathy. So the treatment of diseases associated with  atherosclerosis, needs using of a personalized approach for more  effective and safe therapy.

1. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III. JAMA 2001; 285: 2486-97.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 3(28): 5-22. Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders for the purpose of prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations VI revision. Atherosclerosis and dyslipidemia. 2017; 3(28): 5-22 [in Russian].

3. Daly A.K., Ballestri S., Carruli L. et al. Genetic determinants of susceptibility and severity in nonalcoholic fatty liver disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 5(2): 253 — 263.

4. Тухватуллина Г.В., Спиридонов А.В., Гималетдинова И.А. Лабораторная диагностика нарушений липидного обмена. Вестник современной клинической медицины. 2013; Приложение 1. Tuhvatullina G.V., Spiridonov A.V., Gimaletdinova I.A. Laboratory diagnosis of lipid metabolism disorders. Herald of modern clinical medicine. 2013; Annex 1 [in Russian].

5. Баздырев Е.Д., Барбараш О.Л. Экология и сердечно-сосудистые заболевания. Экология человека. 2014; 5: 53-59 Bazdyirev E.D., Barbarash O.L. Ecology and cardiovascular diseases. Ecology of man. 2014; 5: 53-59 [in Russian].

6. Карпов Ю.А. Роль статинов в первичной и во вторичной профилактике инсульта. Атмосфера. Новости кардиологии. 2013; 2: 2-9. Karpov Yu.A. The role of statins in primary and secondary prevention of stroke. Atmosphere. Cardiology news. 2013; 2: 2-9 [in Russian].

7. Соколов А.А., Александрова О.Ю., Кашталап В.В., Барбараш О.Л., Ежов М.В. Методические рекомендации по организации медицинской помощи больным с наследственными атерогенными нарушениями липидного обмена в субъектах Российской Федерации (совместный проект Национального общества по изучению атеросклероза и некоммерческого партнерства «Национальный совет экспертов по редким болезням»). Вестник современной клинической медицины. 2017; 1: 83-88. Sokolov A.A., Alexandrova O.Yu., Kashtalap V.V., Barbarash O.L., Ezhov M.V. Methodical recommendations for the organization of medical care for patients with hereditary atherogenic lipid metabolism disorders in the subjects of the Russian Federation (a joint project of the National Society for the Study of Atherosclerosis and the Noncommercial Partnership «National Council of Experts on Rare Diseases»). Herald of modern clinical medicine. 2017; 1: 83-88 [in Russian].

8. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность. Клиническая медицина. 2012; 10: 4-11. Vertkin A.L., Rumyantsev M.A., Skotnikov А.S. Comorbidity. Clinical medicine. 2012; 10: 4-11 [in Russian].

9. Колопкова Т.А., Блинова В.В., Скворцов Ю.И., Субботина В.Г. Метаболический синдром — пандемия XXI века. Саратовский научно-медицинский журнал. 2008; 3: 130- 134. Kolopkova T.A., Blinova V.V., Skvortsov Yu.I., Subbotina V.G. Metabolic syndrome is a pandemic of the XXI century. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2008; 3: 130-134 [in Russian].

10. Поровский Я.В., Тетенев Ф.Ф. Коморбидность во врачебной практике. Сибирское медицинское обозрение. 2015; 4(94): 5-10. Porovskiy Ya.V., Tetenev F.F. Comorbidity in medical practice. Siberian medical review. 2015; 4 (94): 5-10 [in Russian].

11. Кукес В.Г., Сулейманов С.Ш., Сычев Д.А., Кирпичникова Н.В., Гувва Т.Д., Никонов Е.Л., Игнатьев И.В. Фармакогенетические аспекты. Дальневосточный медицинский журнал. 2006; 2: 107-110. Kukes V.G., Suleimanov S.Sh., Sychev D.A., Kirpichnikova N.V., Gubva T.D., Nikonov E.L., Ignatev I.V. Pharmacogenetic aspects. Far Eastern Medical Journal. 2006; 2: 107-110 [in Russian].

12. Ming-Sheng Zhou, Ivonne H. Schulman, and Leopoldo Raij. Nitric Oxide, Angiotensin II, and Hypertension. Seminars in Nephrology 2004; 4(Pt24): 366-378.

13. Перепеч Н.Б. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в поисках «фармакологический ниши». Consilium Medicum, 2007; 5(9): 36-44. Perepech N.B. Angiotensin II receptor antagonists in search of a «pharmacological niche». Consilium Medicum, 2007; 5 (9): 36-44 [in Russian].

14. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93(1): 156–160.

15. Gendron L., Payet M.D., Gallo-Payet N. The angiotensin type 2 receptor of angiotensin II and neuronal differentiation: from observations to mechanisms. Journal of Molecular Endocrinology 2003; 31: 359–372.

16. Хохлов А.Л., Поздняков Н.О., Мирошников А.Е., Царева И.Н., Поздняков С.О. Особенности клинического значения полиморфных вариантов генов eNOS и AGTR2 у пациентов с ИБС. Архивъ внутренней медицины. 2016; 3(29): 53-58. Khokhlov A.L., Pozdnyakov N.O., Miroshnikov A.E., Tsareva I.N., Pozdnyakov S.O. The clinical significance of polymorphic variants of eNOS and AGTR2 genes in patients with ischemic heart disease. Archive of internal medicine. 2016; 3 (29): 53-58 [in Russian].

17. Поздняков Н.О., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Могутова И.С., Комаров Д.П. Значение комплексного подхода с использованием генетического полиморфизма и оценки лекарственного взаимодействия в течение ишемической болезни сердца. Клиническая геронтология. 2015; 11-12: 66-70. Pozdnyakov N.O., Khokhlov A.A., Miroshnikov A.E., Mogutova I.S., Komarov D.P. The importance of an integrated approach using genetic polymorphism and evaluation of drug interactions during ischemic heart disease. Clinical gerontology. 2015; 11-12: 66-70 [in Russian].

18. Dou Y., Zhu X., Wang Q., Tian X., Cheng J., Zhang E. Meta-Analysis of the SLCO1B1 c.521T>C Variant Reveals Slight Influence on the Lipid-Lowering Efficacy of Statins. Ann. Lab. Med. 2015 May; 35(3): 329-35.

19. Hou Q., Li S., Li L., Li Y., Sun X., Tian H. Association Between SLCO1B1 Gene T521C Polymorphism and Statin-Related Myopathy Risk: A Meta-Analysis of Case-Control Studies. Medicine (Baltimore). 2015 Sep; 94(37):e1268.

20. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей ). Москва. 2011; 25 с. Sychev D.A. Pharmacogenetic testing: clinical interpretation of the results (recommendations for practicing physicians). Moscow. 2011; 25 р. [in Russian].

21. Apostolopoulou M., Corsini A., Roden M. The role of mitochondria in statin-induced myopathy. Eur. J. Clin. Invest. 2015 Jul; 45(7): 745-54.

22. Сироткина А.М., Хохлов А.Л., Воронина Е.А., Могутов М.С., Дряженкова И.В., Царева И.Н., Лимонова О.А. Распространенность полиморфного маркера гена SLCO1B1 у пациентов с дислипидемией и системным атеросклерозом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013; апрель: 22. Sirotkina A.M., Khokhlov A.L., Voronina E.A., Mogutov M.S., Dryazhenkova I.V., Tsareva I.N., Limonova O.A. The prevalence of the polymorphic marker of the SLCO1B1 gene in patients with dyslipidemia and systemic atherosclerosis. Cardiovascular therapy and prevention. 2013; april: 22 [in Russian].

23. Солодун М.В., Якушин С.С. Особенности гиполипидемической терапии аторвастатином при инфаркте миокарда с позиции персонализированной медицины. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2015; 11(1): 31-35. Solodun M.V., Yakushin S.S. Features of hypolipidemic therapy atorvastatin in myocardial infarction from the position of personalized medicine. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2015; 11 (1): 31-35 [in Russian].