Preview

Архивъ внутренней медицины

Расширенный поиск

Выявление синдрома Жильбера методом пиросеквенирования у пациентов в реальной клинической практике

https://doi.org/10.20514/2226-6704-2019-9-6-475-482

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Синдром Жильбера (СЖ) — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное либо нарушением уровня экспрессии гена UGT1A1, кодирующего изоформу фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТА1), либо структурными модификациями УДФ-ГТА1. СЖ характеризуется неконъюгированной гипербилирубинемией; возможны нарушения метаболизма лекарств, развитие межлекарственных взаимодействий. Для диагностики СЖ с помощью молекулярно-биологических методов проводят определение однонуклеотидных полиморфизмов (ОП). Данные о распространенности ОП, касающиеся СЖ, в России малочисленны.

Цель исследования: детекция генетического варианта (ТА)5/6/7/8 (rs8175347) в гене UGT1A1 (синдром Жильбера) методом пиросеквенирования у пациентов в амбулаторной практике.

Материал и методы: обследовано 200 пациентов амбулаторной практики. Из них: мужчин — 107 (53,5%), женщин — 93(46,5%) в возрасте от 15 до 86 лет; преобладали пациенты от 30 лет и старше — 175 (87,5%). Детекция генетического варианта (ТА)5/6/7/8 (rs8175347) в гене UGT1A1 (СЖ) осуществлялась методом пиросеквенирования с применением системы генетического анализа серии PyroMark «АмплиСенс® Пироскрин UGT1A1» (производство ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). В качестве сравнения использовали секвенирование по F. Sanger.

Результаты: нормальный генотип (ТА)6/(ТА)6 установлен у 71 (35,5%) пациента, генотип (ТА)6/(ТА)7 — у 81 (40,5%) (гетерозиготное состояние) и (ТА)7/(ТА)7 — у 48 (24%) (гомозиготное состояние). Редкие генотипы (ТА)5/(ТА)6, (ТА)5/(ТА)7, (ТА)6/(ТА)8 и (ТА)7/(ТА)8 обнаружены не были. Результаты определения генотипов (ТА)6/(ТА)7 в гомо- и гетерогенном состоянии методом пиросеквенирования и при секвенировании по Сэнгеру совпадали во всех случаях. У 30 из 48 пациентов СЖ был диагностирован впервые, в половине случаев это лица старшей возрастной группы. Ни у одного из них не наблюдалось повышения содержания билирубина.

Заключение: частота выявление СЖ у амбулаторных пациентов составила 24%. Метод пиросеквенирования позволяет выявить различные варианты полиморфизма (ТА)5/6/7/8 в гомо- и гетерозиготном состоянии. Применение набора «АмплиСенс® Пироскрин UGT1A1» в клинической практике может быть использовано для диагностики СЖ и оценки побочных эффектов при назначении лекарств.

Об авторах

Л. И. Мельникова
ФГБУЗ «Клиническая больница № 85» ФМБА России
Россия

Москва



Л. Ю. Ильченко
ФГБУЗ «Клиническая больница № 85» ФМБА России; ФГБНУ Федеральный Научный центр исследования и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова, РАН; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Ильченко Людмила Юрьевна



Е. А. Дунаева
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора
Россия

Москва



М. В. Козицына
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора
Россия

Москва



О. П. Дрибноходова
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора
Россия

Москва



К. О. Миронов
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора
Россия

Москва



Список литературы

1. Gilbert A.N., Lereboullet P. La cholemie simple familiale. Semaine Medicale. 1901; 21: 241-3.

2. Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н., Шулятьев И.С. и др. Синдром Жильбера: клинико-генетическое исследование. Тер. архив. 2006; 2: 48-2.

3. Wagner K.H., Shiels R.G., Llang C.A. et al. Diagnostic criteria and contributors to Gilbert's syndrome. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2018;55(2):129-39. doi: 10.1080/10408363.2018.1428526.

4. Innocenti F., Ratain M.J. Irinotecan treatment in cancer patients with UGT1A1 polymorphisms. Oncology (Williston Park, N.Y.). 2003; 17(5): 52-5.

5. Farago B., Melegh B. Gilbert's syndrome. Orv. Hetil. 2008; 149(27): 1277-2. doi: 10.1556/OH.2008.28381.

6. Рейзис А.Р, Хохлова О.Н., Никитина Т.С. Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия. Доктор Ру. 2012; 3(71): 42-5.

7. Johnson A.D., Kavousi M., Smith A.V, et al. Genome-wide association meta-analysis for total serum bilirubin levels. Human Molecular Genetics. 2009; 18(14): 2700-10. doi: 10.1093/hmg/ddp202.

8. Muraca M., Fevery J. Influence of sex and sex steroids on bilirubin-uridinediphosphateglucuronosyltransferase activity of rat liver. Gastroenterology. 1984; 87: 308-3.

9. Lee J.S., Wang J., Martin M. et al. Genetic variation in UGT1A1 typical of Gilbert syndrome is associated with unconjugated hyperbilirubinemia in patients receiving tocilizumab. Pharmacogenet. Genomics. 2011; 21(7): 365-4. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834592fe.

10. Mackenzie P.I., Owens I.S., Burchell B. et al. The UDP glycosyltransferase gene superfamily: recommended nomenclature update based on evolutionary divergence. Pharmacogenetics. 1997; 7(4): 255-69. doi:10.1097/00008571-199708000-00001.

11. Matsui K., Maruo Y., Sato H. et al. Combined effect of regulatory polymorphisms on transcription of UGT1A1 as a cause of Gilbert syndrome. BMC Gastroenterology. 2010; 10: 57. doi: 10.1186/1471-230X-10-57,

12. Sugatani J. Function, genetic polymorphism, and transcriptional regulation of human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Drug Metab. Pharmacokinet. 2013; 28(2): 83-2.

13. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: «МЕДпресс-информ». 2009; 199 с.

14. Bock K.W., Gschaidmeier H., Heel H. et al. Functions and transcriptional regulation of PAH-inducible human UDP-glucuronosyltransferases. Drug Metab. Rev. 1999; 31(2): 411-22. doi: 10.1081/DMR-100101927.

15. Sangеr F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chainterminating ingibtors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977; 74(12): 5463-7. DOI: 10.1073/pnas.74.12.5463.

16. Nyren P. The History of Pyrosequencing. Methods Mol. Biol. 2015; 1315: 3-15. doi: 10.1007/978-1-4939-2715-9_1.

17. Дрибнохотова О.П., Миронов К.О., Дунаева Е.А. и др. Определение полиморфизма (ТА)6(ТА)7 в гене UGT1A1 методом пиросекве-нирования. Молекулярная медицина. 2014; 2: 38-40.

18. Волков А.Н., Цуркан Е.В. Мутация гена UGT1A1 как маркер высокого риска возникновения синдрома Жильбера: научноприкладные аспекты. Анализ риска здоровью. 2019; 2: 123-9. doi: 10.21668/health.risk/2019.2.14.

19. Колюбаева С.Н., Кулагина К.О, Петрова И.С., Криворучко А.Б., Иванов А.М. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера методом пиросеквенирования. Поликлиника. 2016; 1(3): 4-6.

20. Дубровина Г.М., Ботвиньев О.К., Колотилина А.И. Сочетание синдрома Жильбера с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 3: 13-1.

21. Dutt M.K., Murphy G.M., Thompson R.P. Unconjugated bilirubin in human bile: the nucleating factor in cholesterol cholelithiasis? J. Clin. Pathol. 2003; 56: 596-8. doi: 10.1136/jcp.56.8.596.

22. Tsezou A., Tzetis M.,Giannatou E. et al. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2009; 13(1): 143-6. doi: 10.1089/gtmb.2008.0095.

23. Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al. Loci from a genome-wide analyses of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition. Gastroenterology. 2010; 139(6): 1942-1. doi: 10.1053/j.gastro.2010.09.003.

24. Radlovic N., Ristic D., Brdar R. Association of hereditary elliptocytosis and Gilbert's syndrome as the cause of biliary calculosis: case report. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo. 2011; 139(5-6): 386-9.

25. Horsfall L.J., Nazareth I., Pereira S.P. et al. Gilbert's syndrome and the risk of death: a population-based cohort study. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 28(10): 1643-7. doi: 10.1111/jgh.12279.

26. Ginsburg G.S., McCarthy J.J. Personalized medicine: Revolutionizing drug discovery and patient care. Trends Biotechnol. 2001; 19: 491-6.

27. Deterding K., Grungreiff K., Lankisch T.O. et al. Gilbert's syndrome and antiviral therapy of hepatitis C. Ann. Hepatol. 2009; 8(3): 246-50.

28. McDonald G.B., Evans A.T., McCune J.S. et al. Mortality outcomes after busulfan-containing conditioning treatment and haemopoietic cell transplantation in patients with Gilbert's syndrome: a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2016; 3(11): e516-e525. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30149-1.


Для цитирования:


Мельникова Л.И., Ильченко Л.Ю., Дунаева Е.А., Козицына М.В., Дрибноходова О.П., Миронов К.О. Выявление синдрома Жильбера методом пиросеквенирования у пациентов в реальной клинической практике. Архивъ внутренней медицины. 2019;9(6):475-482. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2019-9-6-475-482

For citation:


Melnikova L.I., Ilchenko L.Y., Dunaeva E.A., Kozitsyna M.V., Dribnokhodova O.P., Mironov K.O. Diagnosis of gilbert’s syndrome via pyrosequencing in clinical practice. The Russian Archives of Internal Medicine. 2019;9(6):475-482. (In Russ.) https://doi.org/10.20514/2226-6704-2019-9-6-475-482

Просмотров: 85


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2226-6704 (Print)
ISSN 2411-6564 (Online)