РОЛЬ СУПРЕССОРА ЦИТОКИНОВОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ SOCS2 В РЕГУЛЯЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК ЦЕЛЬНОЙ КРОВИ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА

Цель исследования — изучение взаимосвязи содержания в мононуклеарных лейкоцитах цельной крови при пневмонии и у практически здоровых лиц супресcора цитокиновой сигнализации 2 (SOCS2) с продукцией цитокинов (ФНОα, TGFb, ИФНα, ИФНβ, ИФНγ, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-17А, РАИЛ-1, RANTES) и отдельными факторами NF-kB и JAK/STAT-сигнальных путей (NF-kB2, p65, p50, STAT1, STAT3, STAT5B, STAT6). Материалы и методы исследования. Материалом исследования служили мононуклеарные клетки, выделяемые из образцов венозной крови, а также плазма крови практически здоровых лиц и больных пневмонией. В ядерно-цитоплазматических лизатах мононуклеарных клеток крови методом иммуноферментного анализа оценивали концентрацию компонентов ядерного фактора транскрипции NF-κB: р65, р50, NF-κB2, факторов STAT1, STAT3, STAT5B, STAT6, протеина SOCS2. Также определяли концентрацию ФНОα, ИЛ-1β, TGFb, ИФНα, ИФНβ, ИФНγ, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-17А, РАИЛ-1, RANTES. Результаты проведенного исследования свидетельствует о том, что стадия реконвалесценции пневмонии сопровождается дисрегуляцией продукции основных провоспалительных цитокинов, проявляющейся снижением уровня ФНОα, TGFb, RANTES, ИЛ-4, ИЛ-17А, ИФНβ, ИФНγ и повышением продукции ИЛ-2 и ИФНα. На этом фоне отмечено снижение фосфорилирования факторов STAT3 и STAT4, а также снижение содержания в МНК протеинов р50 и р65. Указанные изменения ассоциировались с повышенным содержанием в МНК фактора SOCS2. Проведенный анализ показал, что повышение содержания в МНК SOCS2 от минимального уровня, определяющегося концентрацией, соответствующей 1 квартилю выборки (1,3 нг/мл) до максимального, определяющегося 4-м квартилем выборки (1,7 нг/мл) ассоциировано со снижением продукции ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-17А, TGFb, RANTES и ИФНβ на фоне повышения уровня ИНФα, ИНФγ и ИЛ-2. Изменения продукции цитокинов сопровождались повышением содержания STAT5B, STAT4 и NF-kB2 и снижением фосфорилирования STAT3. уменьшением содержания в клетке компонентов ядерного фактора транскрипции NF-κB, в частности, p50, p65. Заключение. Особенности взаимосвязей SOCS2 с исследуемыми факторами позволяет говорить о том, что его высокий уровень способствует ограничению продукции провоспалительных цитокинов, в особенности, продуцирующихся Т-хелперами 2 типа и Th17, стимулирует усиление чувствительности ИКК к ИЛ-2 и стимуляции Т-хелперов 1 типа. Указанные эффекты реализуются за счет повышения фосфорилирования факторов STAT5 и STAT4, снижения активности STAT3, изменения соотношения в клетке компонентов р50, р65 и NF-κB2 ядерного фактора транскрипции NF-κB.

1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант». 2008; 552 с. Ketlinskij S.A., Simbirtsev A.S. Citokiny. SPb: OOO «Izdatel’stvo Foliant». 2008; 552 p. [in Russian].

2. Шапошников А.В., Комарьков И.Ф., Лебедева Л.А. и др. Строение сигнального пути JAK/STAT и его взаимосвязь с аппаратом транскрипции. Молекулярная биология. 2013; 47(3): 388-397. doi:10.7868/S0026898413030130

3. Liu S., Liao Y., Chen B., Chen Y. Critical role of Syk-dependent STAT1 activation in innate antiviral immunity. Cell Rep. 2021; 34(3): 108627. doi:10.1016/j.celrep.2020.108627

4. Зюзьков Г.Н., Удут Е.В., Мирошниченко Л.А. Роль JAK/STAT3- сигналинга в стимуляции функций мезенхимных клеток-предшественников фактором роста фибробластов. Бюллетень экспериментальной биологии. 2018; 165(1): 25-28.

5. Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С. и др. Изменение содержания компонентов IL/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017; 12(2): 90-96. doi:10.23868/201707020

6. Visekruna A., Volkov A., Steinhoff U. A key role for NF-κB transcription factor c-Rel in T-lymphocyte-differentiation and effector functions. Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 239368. doi:10.1155/2012/239368.

7. Сорокина Л.Н., Минеев В.Н., Лим В.В. Роль негативных регуляторов транскрипции генов SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в системе негативной регуляции клеточной сигнализации при бронхиальной астме. Терапевтический архив. 2017; 89(3): 43-47.

8. Бондарь С.С., Терехов И.В., Никифоров В.С. и др. Роль супрессора цитокиновой сигнализации SOCS7 в регуляции фосфорилирования ингибитора ядерного фактора транскрипции NF-KB в мононуклеарных лейкоцитах и продукции цитокинов у реконвалесцентов внебольничной пневмонии. Медицинский совет. 2018; 15: 138-140. doi:10.21518/2079-701X-2018-15-138-140

9. Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С. и др. Состояние RIG-Iи NF-KB-сигнальных путей в мононуклеарных клетках цельной крови практически здоровых лиц и реконвалесцентов пневмонии, подвергнутых митогенной стимуляции. Гены и клетки. 2019; 3(14): 131-136.

10. Keating N., Nicholson S.E. SOCS-mediated immunomodulation of natural killer cells. Cytokine. 2018. pii: S1043-4666(18)30119-4. doi:10.1016/j.cyto.2018.03.033

11. Knosp C.A., Carroll H.P., Elliott J. et al. SOCS2 regulates T helper type 2 differentiation and the generation of type 2 allergic responses. J Exp Med. 2011; 208(7): 1523-31. doi:10.1084/jem.20101167

12. Knosp C.A., Schiering C., Spence S. et al. Regulation of Foxp3+ inducible regulatory T cell stability by SOCS2. J Immunol. 2013;190(7):3235-45. doi:10.4049/jimmunol.1201396

13. Letellier E., Haan S. SOCS2: physiological and pathological functions. Front Biosci (Elite Ed). 2016; 8: 189-204. doi:10.2741/E760

14. Cramer A., de Lima Oliveira B.C., Leite P.G. et al. Role of SOCS2 in the Regulation of Immune Response and Development of the Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 1872593. doi:10.1155/2019/1872593

15. Durham G.A., Williams J.J. L., Nasim M.T. et al. Targeting SOCS Proteins to Control JAK-STAT Signalling in Disease. Trends Pharmacol Sci. 2019; 40(5): 298-308. doi:10.1016/j.tips.2019.03.001

16. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание/под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014; 800 с.

17. Лебедева М.Н., Грищенко А.В. Особенности течения повторных внебольничных пневмоний у военнослужащих по призыву. Военно-медицинский журнал. 2009; 330(7): 24-8.

18. McBerry C., Gonzalez R.M., Shryock N. et al. SOCS2-induced proteasome-dependent TRAF6 degradation: a common anti-inflammatory pathway for control of innate immune responses. PLoS One. 2012; 7(6): e38384. doi:10.1371/journal.pone.0038384

19. Paul I., Batth T.S., Iglesias-Gato D. et al. The ubiquitin ligase Cullin5 SOCS2 regulates NDR1/STK38 stability and NF-κB transactivation. Sci Rep. 2017; 7: 42800. doi:10.1038/srep42800

20. Monti-Rocha R., Cramer A., Gaio Leite P. et al. SOCS2 Is Critical for the Balancing of Immune Response and Oxidate Stress Protecting Against Acetaminophen-Induced Acute Liver Injury. Front Immunol. 2019; 9: 3134. doi:10.3389/fimmu.2018.03134

21. Chen Y., Menger M.M., Braun B.J., Schweizer S. Modulation of Macrophage Activity by Pulsed Electromagnetic Fields in the Context of Fracture Healing. Bioengineering (Basel). 2021; 8(11): 167. doi:10.3390/bioengineering8110167

22. Бондарь С.С., Терехов И.В., Никифоров В.С. и др. Взаимосвязи компонентов JAK/STAT- и MAPK/SAPK-сигнальных путей, а также NF-kB и содержания в мононуклеарных клетках цельной крови тиоредоксинредуктазы в постклиническую стадию внебольничной пневмонии. Consilium Medicum. 2018; 20 (11): 61-65. doi:10.26442/20751753.2018.11.180091