Клинико-эпидемиологические особенности туберозного склероза в республике Башкортостан

Актуальность. Туберозный склероз (ТС) — это наследственный опухолевый синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающийся с частотой 1:6000 — 10000 новорожденных в мире. Болезнь характеризуется тяжелыми клиническими проявлениями в виде астроцитом головного мозга, рабдомиом сердца, ангиомиолипом почек, лимфангиолеомиоматоза легких и ангиофибром кожи. Поскольку для лечения болезни разработан эффективный метод лечения ингибиторами mTOR, актуально своевременное выявление пациентов с ТС. Цель исследования. Определение клинико-эпидемиологических особенностей ТС в Республике Башкортостан. Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных и исследование пациентов ТС в Республике Башкортостан. Результаты. В Республике Башкортостан зарегистрировано 86 пациентов ТС из 82 семей, частота встречаемости составила 1:47048 человек. Средний возраст пациентов составил 18,5 лет (от 1 года до 61 лет). Характерные для ТС пятна депигментации определены у 90 % пациентов, ангиофибромы лица — у 56 %, фиброзные бляшки головы — у 33 %, шагреневые бляшки — у 36 %, субэпендимальные узлы головного мозга — у 66 %, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома — у 19 %, ангиомиолипомы почек — у 43 %, лимфангиомиоматоз легких — у 1,2 %. Когнитивный дефицит выявлен у 47 %, эпилепсия — у 67 %, аутизм — у 1 % пациентов ТС. Обсуждение. Сравнительный анализ особенностей клинических проявлений ТС у пациентов из Республики Башкортостан с мировыми данными показал значимо более редкое выявление ангиофибром лица, опухолей легких, почек и головного мозга, когнитивных нарушений и аутизма. В Республике Башкортостан 8 пациентов с идентифицированными мутациями в генах TSC1/TSC2 получают лечение ингибитором mTOR. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о низкой частоте зарегистрированных случаев ТС в республике по сравнению с мировыми данными, в связи с чем необходимо ознакомление врачей всех специальностей о необходимости направления пациентов с симптомами, характерными для ТС, на медико-генетическую консультацию. Для достоверного выявления опухолей головного мозга и внутренних органов необходимы инструментальные исследования в динамике, оценка психологических нарушений у пациентов ТС с консультацией психотерапевтов, неврологов и психологов.

1. Liu M., Ye J., You X. An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Child’s Nervous System. 2024; 40(3): 823-829. doi: 10.1007/s00381-023-06200-y.

2. Northrup H., Krueger D.A.; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatric Neurology. 2013; 49(4): 243-54. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001.

3. Robinson J., Uzun O., Loh N.R. et al. The association of neurodevelopmental abnormalities, congenital heart and renal defects in a tuberous sclerosis complex patient cohort. BMC Medicine. 2022; 20(1): 123. doi: 10.1186/s12916-022-02325-0.

4. Jóźwiak J., Sontowska I., Płoski R. Frequency of TSC1 and TSC2 mutations in American, British, Polish and Taiwanese populations. Molecular Medicine Reports. 2013; 8(3): 909-13. doi: 10.3892/mmr.2013.1583.

5. Portocarrero L.K.L., Quental K.N., Samorano L.P. et al. Tuberous sclerosis complex: review based on new diagnostic criteria. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2018; 93(3): 323-331. doi: 10.1590/abd1806-4841.20186972.

6. Sasongko T.H., Ismail N.F., Nik Abdul Malik N.M. et al. Rapamycin and its analogues (rapalogs) for Tuberous Sclerosis Complex-associated tumors: a systematic review on non-randomized studies using meta-analysis. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2015; 10: 95. doi: 10.1186/s13023-015-0317-7.

7. Loghin A., Popelea M.C., Todea-Moga C.D. et al. Eosinophilic Solid and Cystic Renal Cell Carcinoma-A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(11): 5982. doi: 10.3390/ijms25115982.

8. Mitchell R.A., Mitchell M., Williams K. The autism spectrum disorder phenotype in children with tuberous sclerosis complex: A systematic review and meta-analysis. Developmental Medicine and Child Neurology. 2022; 64(10): 1214-1229. doi: 10.1111/dmcn.15307.

9. Mitchell R.A., Barton S.M., Harvey A.S. et al. Factors associated with autism spectrum disorder in children with tuberous sclerosis complex: a systematic review and meta-analysis. Developmental Medicine and Child Neurology. 2021; 63(7): 791-801. doi: 10.1111/dmcn.14787.

10. Аношкин К.И., Карандашева К.О., Алексеева Е.А. и др. Результаты использования технологии молекулярно-генетической диагностики туберозного склероза. Медицинская генетика. 2020; 19(6): 8-9. doi: 10.25557/2073-7998.2020.06.8-9.

11. Южакова С.В., Невмержицкая К.С. Туберозный склероз у детей. В сборнике: Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. 2021; 125-129.

12. Li M., Zhou Y., Chen C. et al. Efficacy and safety of mTOR inhibitors (rapamycin and its analogues) for tuberous sclerosis complex: a meta-analysis. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019; 14(1): 39. doi: 10.1186/s13023-019-1012-x.

13. Yang G., Yang L., Yang X. et al. Efficacy and safety of a mammalian target of rapamycin inhibitor in pediatric patients with tuberous sclerosis complex: A systematic review and meta-analysis. Experimental and Therapeutic Medicine. 2015; 9(2): 626-630. doi: 10.3892/etm.2014.2093.

14. Mustafa H.J., Javinani A., Morning M.L. et al. Characteristics and Outcomes of Fetal Cardiac Rhabdomyoma With or Without mTOR Inhibitors, a Systematic Review and Meta-Analysis. Prenatal Diagnosis. 2024; 44(10): 1251-1267. doi: 10.1002/pd.6640.

15. Tong J., Ji T., Liu T. et al. Efficacy and safety of six new antiseizure medications for adjunctive treatment of focal epilepsy and epileptic syndrome: A systematic review and network meta-analysis. Epilepsy and Behavior. 2024; 152: 109653. doi: 10.1016/j.yebeh.2024.109653.

16. Дорофеева М.Ю., Белоусова Е.Д., Пивоварова А.М. Рекомендации по диагностике и лечению туберозного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114(3): 58-74.

17. Groves T. Enhancing the quality and transparency of health research. British Medical Journal. 2008; 337(7661): a718.

18. Pandis N., Fedorowicz Z. The international EQUATOR network: enhancing the quality and transparency of health care research. Journal of Applied Oral Science. 2011; 19(5): 0. doi: 10.1590/s1678-77572011000500001.

19. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. International Committee of Medical Journal Editors. Annals of Internal Medicine. 1997; 126(1): 36-47. doi: 10.7326/0003-4819-126-1-199701010-00006.

20. Анализ четырехпольных таблиц сопряженности (сравнение процентных долей в двух группах) (онлайн калькулятор) [Электронный ресурс]. URL: https://medstatistic.ru/calculators/calchi.html. (дата обращения: 06.05.2025).

21. Фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями «Круг добра» [Электронный ресурс]. URL: https://фондкругдобра.рф/перечни/перечень-категорийдетей. (дата обращения: 06.05.2025).

22. van Slegtenhorst M., Verhoef S., Tempelaars A. et al. Mutational spectrum of the TSC1 gene in a cohort of 225 tuberous sclerosis complex patients: no evidence for genotype-phenotype correlation. Journal of Medical Genetics. 1999; 36(4): 285-9.

23. Au K.S., Williams A.T., Roach E.S. et al. Genotype/phenotype correlation in 325 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States. Genetics in Medicine. 2007; 9(2): 88- 100. doi: 10.1097/gim.0b013e31803068c7

24. Hung C.C., Su Y.N., Chien S.C. et al. Molecular and clinical analyses of 84 patients with tuberous sclerosis complex. BMC Medical Genetics. 2006; 7: 72. doi: 10.1186/1471-2350-7-72

25. Rendtorff N.D., Bjerregaard B., Frödin M. et al. Analysis of 65 tuberous sclerosis complex (TSC) patients by TSC2 DGGE, TSC1/TSC2 MLPA, and TSC1 long-range PCR sequencing, and report of 28 novel mutations. Human Mutation. 2005; 26(4): 374-83. doi: 10.1002/humu.20227.

26. Jones A.C., Shyamsundar M.M., Thomas M.W. et al. Comprehensive mutation analysis of TSC1 and TSC2-and phenotypic correlations in 150 families with tuberous sclerosis. American Journal of Human Genetics. 1999; 64(5): 1305-15. doi: 10.1086/302381.

27. Dabora S.L., Jozwiak S., Franz D.N. et al. Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. American Journal of Human Genetics. 2001; 68(1): 64-80. doi: 10.1086/316951

28. Rosset C., Vairo F., Bandeira I.C. et al. Molecular analysis of TSC1 and TSC2 genes and phenotypic correlations in Brazilian families with tuberous sclerosis. PLoS One. 2017; 12(10): e0185713. doi: 10.1371/journal.pone.0185713.

29. Reyna-Fabián M.E., Hernández-Martínez N.L., Alcántara-Ortigoza M.A. et al. First comprehensive TSC1/TSC2 mutational analysis in Mexican patients with Tuberous Sclerosis Complex reveals numerous novel pathogenic variants. Scientific Reports. 2020; 10(1): 6589. doi: 10.1038/s41598-020-62759-5.

30. Mayer K., Ballhausen W., Rott H.D. Mutation screening of the entire coding regions of the TSC1 and the TSC2 gene with the protein truncation test (PTT) identifies frequent splicing defects. Human Mutation. 1999; 14(5): 401-11. doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(199911)14:5<401::AID-HUMU6>3.0.CO;2-R.

31. Ali M., Girimaji S.C., Markandaya M., Shukla A.K., Sacchidanand S., Kumar A. Mutation and polymorphism analysis of TSC1 and TSC2 genes in Indian patients with tuberous sclerosis complex. Acta Neurologica Scandinavica. 2005; 111(1): 54-63. doi: 10.1111/j.1600-0404.2004.00366.x.

32. Yang G., Shi Z.N., Meng Y., Shi X.Y., Pang L.Y., Ma S.F., Zhang M.N., Wang Y.Y., Zou L.P. Phenotypic and genotypic characterization of Chinese children diagnosed with tuberous sclerosis complex. Clinical Genetics. 2017; 91(5): 764-768. doi: 10.1111/cge.12920.

33. Chen H., Lin X., Lian S., Zhu W. Novel nonsense mutation of the TSC2 gene in a case of Tuberous Sclerosis Complex. European Journal of Dermatology. 2016;26(3):295-6. doi: 10.1684/ejd.2016.2735.

34. Hoogeveen-Westerveld M., Wentink M., van den Heuvel D., Mozaffari M., Ekong R., Povey S., den Dunnen J.T., van den Ouweland A., Halley D., Nellist M. Functional assessment of variants in the TSC1 and TSC2 genes identified in individuals with Tuberous Sclerosis Complex. Human Mutation. 2011; 32(4): 424-35. doi: 10.1002/humu.21451.

35. Ding Y., Wang J., Zhou S., Zhou Y., Zhang L., Yu L., Wang Y. Genotype and Phenotype Analysis of Chinese Children With Tuberous Sclerosis Complex: A Pediatric Cohort Study. Frontiers in Genetics. 2020; 11: 204. doi: 10.3389/fgene.2020.00204.